Злоупотребления психоактивными веществами

Рефераты по медицинским наукам » Злоупотребления психоактивными веществами
О наличиигенетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ (психоактивные вещества)свидетельствуют экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями былопоказано что различные животные (мыши крысы обезьяны мини-свиньи) вусловиях свободного доступа к алкоголю или наркотикам разделяются на тригруппы: с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя или наркотиков низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления и умереннымпотреблением ПАВ.
Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребленияПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденнойвысокой или низкой мотивацией потребления алкоголя и наркотиков. Эти фактынесомненно доказывают наличие генетического контроля склонности к потреблениюПАВ.
Анализ и сопоставление результатов нейрохимическихисследований позволяют сделать вывод о принципиальном единстве центральныхмеханизмов зависимости от различных ПАВ. В связи с этим можно думать чтогенетические механизмы предрасположенности могут быть также общими.
Изложенное выше свидетельствует о необходимости разработкиновой стратегии дифференцированной профилактики алкоголизма и наркомании которая включает общие социально-психологические ивоспитательно-образовательные программы для всего населения и специальныепрограммы для лиц особенно детей с наследственной предрасположенностью к этимзаболеваниям которые могут включать в себя медико-биологические методыкоррекции в том числе и методы генной инженерии.
Таблица 1. Скрытый период (мс) волны Р300 у подростков из групп НРЗА (низкийриск заболевания алкоголизмом) и ВРЗА (высокий риск заболевания алкоголизмом)
Группа Корковые зоны
ассоциативная центральная
слева справа p слева справа p
НРЗА 324 ± 20 290 ± 10 300 ± 12 280 ± 10
ВРЗА 350 ± 2 360 ± 10 < 0,001 344 ± 9 359 ± 12 < 0,01
26 70 44 79

Таблица 2. Амплитуда (мкв) волны Р300 у подростков из групп НРЗА и ВРЗА

Группа Корковые зоны
ассоциативная центральная
слева справа p слева справа p
НРЗА 10,1 ± 1,0 8,9 ± 0,4 11,0 ± 1,3 10,3 ± 0,4
ВРЗА 8,5 ± 0,2 4,7 ± 0,2 < 0,001 9,0 ± 0,2 7,1 ± 0,1 < 0,01
1,6p 4,2 p 2 p 3,3 p

Таблица 3. Частота аллелей в гене дофаминового рецептора 4-го типа в контрольной группе среди больныхалкоголизмом в целом и в подгруппах с различной семейной отягощенностью алкоголизмом

Группа Аллель (число повторов)
2R 3R 4R 7R
Больные алкоголизмом в целом 0,107 0,036 0,666 0,191
Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью 0,0833 0,021 0,6044 0,292
Больные алкоголизмом без наследственной отягощенности 0,139 0,056 0,749 0,056
Контроль 0,105 0,053 0,710 0,132

Таблица 4. Частота (%) встречаемости DAT-генотипов 9/10 10/10 9/9 11/9 у больных алкоголизмом и контрольныхсубъектов

Генотипы 9/10 10/10 9/9 11/9
Контроль (n = 106) 24,55 67,9 6,6 1,0
Больные алкоголизмом в целом (n = 71) 36,6 56,3 5,6 1,4
Больные алкоголизмом с семейной отягощенностью (n = 46) 41,3 50,0 6,5 2,2
Больные алкоголизмом без семейной отягощенности (n = 25) 28,0 68,0 4,0 0,0

Однако для реализации этих предложений необходимо иметь надежные методы диагностики в первую очередь"маркеры" для выявления лиц с наследственной биологической предрасположенностью к злоупотреблению психоактивными веществами так какналичие наследственной отягощенности не означает высокий риск алкоголизма и наркомании для всех членов семьи.
Влияние наркотиков и алкоголя на организм человека его жизнедеятельность и функции проявляется в 3 различных направлениях.
Во-первых наркотики и алкоголь специфически влияют на определенные системы и структуры мозга вызывая таким образом развитие синдромазависимости. Именно этот синдром является ведущим стержневым в клинической картине наркологических заболеваний.
Во-вторых наркотики и алкоголь обладают токсическим воздействием практически на все внутренние органы и системы организма.
Наконец в-третьих сегодня уже представляется несомненным влияние наркологической патологии родителей на потомство.Многочисленными исследованиями доказано что у детей родившихся от больных алкоголизмом или наркоманиями существенно повышен риск развития этихзаболеваний. Кроме того у большинства из них выступают те или иные характерологические и поведенческие расстройства: повышенная возбудимость агрессивность склонность к риску развитию депрессивных состояний и т.д. Потребление наркотиков матерью в период беременности может стать причинойрождения ребенка со сформировавшейся наркотической зависимостью а использование алкоголя – к развитию "алкогольного синдрома плода".
Рис. 1. Содержание КА (свободные-I и конъюгированные-II формы) в плазме крови больных алкоголизмом.

Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от наркотиков базируются в стволовых илимбических структурах мозга в тех его областях где располагается так называемая система подкрепления. Эта система участвует в обеспечении регуляцииэмоционального состояния настроения мотивационной сферы психофизического тонуса поведения человека в целом его адаптации к окружающей среде. В своевремя было показано что если при вживлении в данные зоны мозга микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их электрическим током тооно делает это безостановочно в течение длительного времени – вплоть до полного истощения. Несомненно что ПАВ обладающие наркогенным потенциалом т.е.способные привести к развитию зависимости также воздействуют химическим путем на указанную систему подкрепления активируя ее и влияя на метаболизмнейромедиаторов.
Результаты многочисленных исследований позволяют сделать заключение что влияние алкоголя и наркотиков на нейрохимические процессы мозгаявляются основой развития синдрома зависимости. При этом следует отметить что массивное воздействие наркотических препаратов приводит к дисфункции почти всехнейрохимических систем мозга однако далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием синдрома зависимости. Изучение механизмов действия ПАВ показало что каждый из них имеет свой фармакологический спектр действия. Однако у всех веществ способных вызвать синдром зависимости имеется общеезвено фармакологического действия – это характерное влияние на катехоламиновую (КА) нейромедиацию в первую очередь на функции дофамина (ДА) в лимбическихструктурах мозга в частности в системе подкрепления.
Воздействие ПАВ приводит к интенсивному выбросунейромедиаторов из группы КА в том числе ДА из депо а следовательно – к значительно более сильному возбуждению системы подкрепления. Такое возбуждениенередко сопровождается положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободные КА подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются.Повторные приемы наркотиков приводят к истощению запасов нейромедиаторов что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления припоступлении "нормального" импульса. Психофизически у человека это выражается падением настроения ощущением вялости слабости переживаниямискуки эмоционального дискомфорта депрессивными симптомами. Прием ПАВ на этом фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо чтовременно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождаетсясубъективным ощущением улучшения состояния эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Однако свободный ДА вновь быстро разрушается что приводитк дальнейшему падению его содержания ухудшению психоэмоционального состояния и соответственно к стремлению вновь использовать наркотик.
Этот "порочный круг" лежит в основе формирования психической зависимости от алкоголя и наркотических препаратов. Описанныемеханизмы являются ведущими но они сопровождаются и многими другими расстройствами функций мозга и поведения.
При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может развиться дефицит ДА причем угрожающий жизнедеятельности организма. В качествекомпенсации этого явления выступает усиленный синтез КА и подавление активности ферментов их метаболизма в первую очередь моноаминоксидазы (МАО) иДА-бета-гидроксилазы (ДБГ) контролирующий превращение ДА в норадреналин (НА). Таким образом стимулируемый очередным приемом ПАВ выброс ДА и его ускоренное избыточное разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным синтезом этих нейромедиаторов. Происходит формирование ускоренного кругооборота ДА. Теперьпри прекращении приема наркотика т.е. абстиненции усиленное высвобождение КА из депо не происходит но остается ускоренный их синтез. Вследствие измененияактивности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом в мозге) накапливается ДА. Именно этот процесс обусловливает развитие основныхклинических признаков абстинентного синдрома: высокой тревожности напряженности возбуждения подъема артериального давления ускорения пульса появления других вегетативных расстройств нарушений сна психотических состояний и т.п.
Описанные выше изменения нейрохимических функций мозга вызывают формирование физической зависимости от ПАВ (И.П.Анохина и соавт. 1976; 1988; 1999).
Учитывая что изменения ДА-нейромедиации являются основным звеном формирования алкогольной и наркотической зависимости есть основаниядумать что именно в этой системе следует вести поиск маркеров врожденной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.
Клинико-психологическое исследование наряду с другими отклонениями выявило следующие преморбидные расстройства у подростков из семей отягощенных злоупотреблением ПАВ которые как правило также встречались в анамнезе больных алкоголизмом и опийными наркоманиями:
1. Патология раннего и позднего постнатального периода (гипервозбудимость плаксивость двигательное беспокойство нарушение сна идр.) – 93%.
2. Энурез – 30%.
3. Симптомы минимальной мозговой дисфункции – 56%.
4. Тяжелый пубертат – 46%.
5. Эмоциональная нестабильность и склонность к депрессиям –94%.
6. Психический инфантилизм – 62%.
7. Дефицит внимания – 70%.
8. Поиск новизны и склонность к рискованному поведению – 62%.
9. Склонность к антисоциальному поведению – 50%.
10. Раннее начало курения и употребления алкоголя – 72%.
В целом подростки из отягощенных алкоголизмом семей характеризуются более высоким уровнем напряженности и возбужденности. Онипостоянно испытывают чувство неудовлетворенности. Снятие внутренней напряженности является одним из побудительных мотивов обращения к ПАВ.
К числу нарушений свойственных только больным с наследственными формами алкоголизма относятся значительное снижениеконцентрации свободного ДА в плазме крови тенденция к снижению содержания НА что сопровождается резким снижением коэффициента ДА/НА низкой концентрациейпредшественника синтеза ДА-ДОФА и высоким уровнем продукта разрушения ДА диоксифенилуксусной кислоты – ДОФУК (рис. 1 2).
Наряду с данными изменениями у этих больных снижен показатель соотношения свободных и связанных форм ДА (рис. 3).
У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период ремиссии была обнаружена также низкая активность ДБГ в крови (рис. 4).
В моче здоровых подростков из семей отягощенных алкоголизмом отмечено резкое снижение концентрации свободных КА в том числе ДА и ихпредшественника в цепи синтеза (ДОФА).
Анализ этих данных позволяет заключить что у больныхалкоголизмом с семейной отягощенностью этим заболеванием а также у их детей имеется системное нарушение функций ДА-системы. В первую очередь это – дефицитсвободных форм ДА который выполняет нейромедиаторные функции. Причиной этого дефицита вероятно является сниженный синтез ДА и усиленное егодезаминирование (низкая концентрация ДОФА и высокая – ДОФУК). С другой стороны низкая активность ДБГ которая выявляется даже в период ремиссии свидетельствует о нарушении и других звеньев функционирования ДА-системы. Значительное снижение коэффициента ДА/НА (свободные формы) говорит о дисбаланседеятельности нейромедиаторных систем.
Снижение коэффициента свободный ДА/конъюгированный ДА возможно свидетельствует о подавлении механизмов высвобождения этого нейромедиатора из депо.
Соотношение деятельности периферических и центральных нейромедиаторных КА-процессов дискутируется. Однако известно что в областигипоталамуса периферические КА проникают в мозг. Кроме того длительная алкогольная интоксикация повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера.Нами в экспериментах на животных неоднократно была показана параллельность изменений КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительной алкоголизации.Таким образом можно предположить что выявленные изменения деятельности ДА-системы у больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью на периферии отражаютнарушения ДА-нейромедиации в мозге причем в первую очередь в лимбических структурах.
Тот факт что активность фермента ДБГ остается значительносниженной у больных с наследственной отягощенностью в период длительной ремиссии свидетельствует что нарушения КА-нейромедиации у них скорее всегоявляются врожденными генетически детерминированными.
Данные литературы (Ю.Л.Арзуманов и соавт. 1981; Porjers исоавт. 1985) свидетельствуют что надежным объективным показателем целого ряда функций мозга могут являться поздние волны вызванной электрической активностиголовного мозга человека. В первую очередь это относится к позднему положительному компоненту с латентным периодом около 300 мс (250–500 мс) – такназываемой волне Р300 параметры которой определенным образом изменяются в соответствии со значимостью раздражителя и состоянием функций головного мозга обеспечивающих состояние мотивационной сферы мыслительных процессов способность человека выделять существенные признаки предметов явлений уровенькритичности мышления (табл. 1 и 2).
У подростков из группы ВРЗА (высокий риск заболеванияалкоголизмом) обнаружены редукция волны Р300 снижение амплитудных характеристик и увеличение ее скрытых периодов свидетельствующее об ослаблениикорковой активности мозга. Кроме того у них обнаруживается большая выраженность выявленных изменений в правом полушарии.
Анализ полученных в целом результатов позволяет сделать вывод о том что сходство изменений параметров поздней волны Р300 вызванногопотенциала коры мозга – ее редукция и большая выраженность нарушений в правом полушарии – больных с зависимостью от алкоголя и у подростков из группывысокого риска т.е. имеющих отцов больных алкоголизмом но не употребляющих ПАВ свидетельствует о генетической природе этих изменений волны Р300.Выявление указанных изменений у детей из группы ВРЗА указывает на то что такие дети уже рождаются с дефектами функционирования мозга выявляемыми по волнеР300. Это позволяет считать правомерным рассмотрение указанных изменений параметров волны Р300 в качестве маркеров предрасположенности к развитиюзависимости от ПАВ.
В настоящее время становится все более очевидным тот факт что в основе предрасположенности к алкоголизму и наркоманиям лежат полигенныеизменения. В течение последних десяти лет ведется активный направленный поиск генов изменения в структуре которых могли бы коррелировать с повышенным рискомразвития заболевания. Стратегия этого поиска основана на ранее полученных результатах нейрохимических и психофармакологических исследований.
В последние годы были клонированы и активно изучаются гены кодирующие D1- D3- D4- D5-подтипы ДА-рецепторов.
Согласно современным данным сочетание определенных изменений в структуре генов кодирующих D2- D4- и D5-рецепторы может лежать в основеформирования особенностей темперамента и поведения личности. Вероятно для выявления генетических маркеров предрасположенности к алкоголизму нужно вести поисккомбинаций структурных особенностей генов. Мы предполагаем что среди потенциальных кандидатов должны рассматриваться не только гены рецепторов но иферментов синтеза медиатора а также гены кодирующие транспортные белки.
Одним из важнейших функциональных белков ДА-системы являетсяДА-транспортный белок (DAT) который отвечает за обратный захват медиатора пресинаптической терминалью. Ген кодирующий человеческий DAT был впервыеклонирован в 1992 г. Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный повтор в нетранслируемой области гена. Число таких повторов может колебаться от3 до 11.
В наших исследованиях частоты аллелей А1 и В1 в гене ДА-рецептора 2-го типа (DRD2) были 0 393 и 0 191 среди алкоголиков и 0 204 и0 138 среди здоровых контрольных индивидов. Эти различия статистически значимы для аллеля А1 (c2 = 3 45 р < 0 001).
Было также отмечено что частота аллеля А1 имела статистически значимые различия при сравнении больных с позитивной и негативнойсемейной историей алкоголизма (0 250) [c2 = 3 33; p < 0 001]. Различия в частотах аллеля В1 между тремя изучаемыми группами не былистатистически значимы.
Частота генотипов A1/A1 и B1/B1 была выше среди алкоголиков с семейной отягощенностью (0 208 и 0 125 соответственно) чем у алкоголиков изблагополучных семей (0 111 и 0 056 соответственно). Для обоих генотипов различия между частотами у больных с позитивной семейной историей не имелистатистически значимых различий при сравнении с алкоголиками с негативной семейной историей (c2 = 0 92; p < 0 05 и c2 = 0 71; p< 0 05 соответственно). Аллель DRD4* 7R был найден значительно чаще у алкоголиков с позитивной (0 292) чем с негативной семейной историей (0 056) [c2 = 3 42; p < 0 001] (табл. 3).
Таким образом частота встречаемости аллеля А1 была значительно выше у алкоголиков с позитивной семейной историей алкоголизма посравнению с алкоголиками с негативной семейной историей (c2 = 3 33; p < 0 001). Частоты аллелей Taq1 "B" системы в гене DRD2 и генаDRD4 не отличались у больных алкоголизмом в целом от контрольных индивидов. Тем не менее аллель гена DRD4 содержащий семь тандемных повторов значительноболее часто встречался среди больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью по сравнению с пациентами с негативной алкогольной семейнойисторией (c2 = 3 42; p < 0 01).
Был исследован также полиморфизм гена DAT у больныхалкоголизмом с семейной отягощенностью и без нее. Как у лиц с алкогольной зависимостью так и у контрольных субъектов наиболее часто представленгомозиготный вариант с аллелями с десятикратным повтором (10/10) реже встречается гетерозиготный вариант 9/10. Результаты исследования представлены втабл. 4.
Из табл. 4 видно что у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью генотип 9/10 представлен в 41 3% популяции по сравнению с 24 5%случаев в контрольной группе и 28% у больных без наследственного отягощения. В то же время снижается число генотипов 10/10 до 50%.
Таким образом как показывают исследования аллель А1 DRD2 а также особенно частота аллеля DRD4*7R и гетерозиготного генотипа 9/10 DATзначительно превалировали среди больных алкоголизмом с семейной отягощенностью по сравнению с больными с негативной семейной историей.
Интересно что в литературе также имеются сведения о связи структурных особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов что еще раз подтверждает общность биологических механизмов предрасположенности к злоупотреблению различными ПАВ (M.Kotler и соавт. 1997; Е.Noble и соавт. 1998).
Таким образом результаты нейрохимических исследований свидетельствуют о недостаточности и качественных сдвигах функции ДА-системы амолекулярно-генетические исследования – о дефекте генетической регуляции рецепторного звена и механизма обратного захвата нейромедиаторов в этой системеу больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
Учитывая сведения литературы о наличии таких же структурныхособенностей генов DRD2- и DRD4-рецепторов и у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью а также экспериментальные данные об идентичности отклоненийфункций ДА-нейромедиаторной системы у животных с предрасположенностью к потреблению алкоголя или наркотиков можно сделать вывод о единствебиологических механизмов предрасположенности к потреблению различных ПАВ конкретный выбор которых субъектом очевидно определяется рядом другихобстоятельств. Изложенные данные свидетельствуют также о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональных особенностей ДА нейромедиаторнойсистемы в предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.
Как упоминалось выше зависимость от ПАВ и индивидуальнаяпредрасположенность к злоупотреблению ПАВ несомненно имеют полигенную природу.
Если останавливаться только на ДА-нейромедиаторной системе то в основе дефицита ее функций в лимбических отделах мозга могут быть замедленный синтез ДА ускоренное его разрушение активация обратного захватаДА низкая чувствительность и малая плотность ДА-рецепторов неадекватный ответ аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каждый из этих процессов регулируетсяспецифическим геном. Таким образом только на уровне регуляции функции ДА-системы речь может идти о полигенной патологии. Считая что основным звеномпредрасположенности к злоупотреблению ПАВ является дефицит ДА-нейромедиации в лимбических отделах мозга мы совершенно не исключаем при этом роли и другихнейрохимических систем – серотониновой ГАМК опиатной ферментов метаболизма этанола и др. что еще больше расширяет возможность участия и других генов.
Из сказанного следует что не может существовать единственного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ– это всегда комплекс маркеров причем состав его может варьировать у различных субъектов.
На основании проведенных исследований предлагаются следующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенности к злоупотреблениюПАВ:
1. Наличие 2 кровных родственников или более страдающих алкоголизмом или наркоманиями.

Страницы: 1 2