Содержание
Введение…………………………………………………………………………...3
Глава 1. Теоретический аспект изучения комплекса витаминных и лекарственных средств в современной фармацевтике
1.1. Анализ государственной политики в области здравоохранения в аспекте выпуска витаминов, лекарственных средств и БАДов для улучшения здоровья населения………………………………………………………………5
1.2. Комплекс витаминов и лекарственных средств и БАДов: сущность, ингредиенты, способы производства, полезные свойства……………………..9
Глава 2. Классификация витаминов, лекарственных средств и БАДов в современной фармацевтике
2.1. Классификация, номенклатура и способы применения витаминно-минеральных комплексов – БАДов……………………………………………14
2.2. Клинико-фармакологическая характеристика витаминопрепаратов……18Заключение………………………………………………………………………31
Список литературы……………………………………………………………..33
Введение
Общеизвестно, что для нормального функционирования организма человеку в любом возрасте необходимо регулярное потребление микронутриентов – витаминов и жизненно важных минеральных веществ (макро- и микроэлементов). Витамины, макро- и микроэлементы играют важнейшую роль во многих биологических процессах, в ходе которых пища превращается в энергию. Они обеспечивают поддержание многочисленных функций организма, образование новых тканей и их обновление. Без микронутриентов жизнь человека невозможна. Их недостаток сказывается на состоянии отдельных органов и тканей (кожа, слизистые оболочки, мышцы, скелет), а также на важнейших функциях (рост, продолжение рода, интеллектуальные и физические возможности, защитные функции организма). А поскольку микронутриенты не синтезируются в организме, их необходимо получать непосредственно с пищей.
Актуальность изучения данной проблемы обусловлена тем, что комплексы витаминов и лекарственных средств, БАДов являются незаменимыми компонентами гармоничного здоровья и развития человеческого организма, они незаменимы для нормального обмена веществ, роста и развития организма, защиты от болезней и вредных факторов внешней среды. Недостаточное потребление микронутриентов нарушает обмен веществ, ослабляет защитные силы организма. Длительный и глубокий дефицит витаминов и минеральных веществ ведет к снижению трудоспособности, ухудшению здоровья, возникновению тяжелых заболеваний и может даже явиться причиной смерти. Таким образом, на современном этапе существует острая практическая необходимость обосновать разнообразные виды витаминов и лекарственных средств и БАДов, появившихся в современной фармации, определить из номенклатуру и особенности применения. Этим обусловлен выбор темы нашего исследования: «Комплекс витаминов и лекарственных средств: номенклатура, приверженность, применение».
Цель исследования – изучить особенности номенклатуры и применения комплекса витаминов и лекарственных средств, БАДов в современной фармацевтике.
Задачи исследования:
1. Проанализировать государственную политику в области здравоохранения в аспекте выпуска витаминов, лекарственных средств и БАДов для улучшения здоровья населения.
2. Обосновать сущность, ингредиенты и способы производства комплекса витаминов, лекарственных средств и БАДов.
3. Обосновать классификацию, номенклатуру и способы применения витаминно-минеральных комплексов – БАДов.
4. Клинико-фармакологическая характеристика витаминопрепаратов.Глава 1. Теоретический аспект изучения комплекса витаминных и лекарственных средств в современной фармации
1.1. Анализ государственной политики в области здравоохранения в аспекте выпуска витаминов, лекарственных средств и БАДов для улучшения здоровья населения
В 2000 г. Правительством Российской Федерации утверждена концепция государственной политики в области здорового питания населения России на период до 2005 г. Необходимость разработки указанной концепции была обусловлена тем, что в последнее десятилетие состояние здоровья населения страны характеризуется негативными тенденциями. Выросла общая заболеваемость населения. У большинства населения России выявлены нарушения структуры питания, обусловленные недостаточным потреблением пищевых веществ, в первую очередь микронутриентов, полноценных белков. Экономические трудности, переживаемые нашей страной, сопровождаются углублением экологических проблем, обусловленных техногенными факторами, неблагополучной радиологической обстановкой в ряде регионов. Снижение уровня жизни населения привело к серьезному ухудшению структуры питания, «вымыванию» из рациона продуктов с повышенным содержанием ценных биологически активных веществ, особенно витаминов и микроэлементов1. Массовые обследования, проводимые НИИ питания РАМН, показывают, что в России широко распространены скрытые формы витаминной недостаточности, так называемые гиповитаминозы. При этом человек получает лишь минимальные количества микронутриентов, которые хотя и препятствуют развитию тяжелых авитаминозов, но совершенно недостаточны для полного удовлетворения потребностей организма. Одновременно исследования показали весьма низкий уровень образования населения в вопросах здорового, рационального питания2.
Дефицит витаминов обнаруживается у обследованных россиян во всех возрастных группах на протяжении всего года и поэтому может считаться постоянно действующим неблагоприятным фактором. У значительной части детей, беременных женщин и кормящих матерей поливитаминный дефицит сочетается с недостатком железа, кальция, йода и ряда других макро- и микроэлементов. Следует отметить, что если жирорастворимые витамины способны в определенной степени накапливаться в организме, то, в отличие от них, водорастворимые витамины - а это вся группа витаминов В и аскорбиновая кислота – и микроэлементы довольно быстро выводятся из организма и поэтому должны постоянно поступать с пищей. Как отмечалось выше, недостаточное потребление витаминов и жизненно необходимых минеральных веществ снижает умственную и физическую работоспособность, сопротивляемость различным заболеваниям, усиливает отрицательное воздействие на организм неблагоприятных экологических условий, вредных факторов производства, нервно-эмоциональных напряжений и стрессов, повышает профессиональный травматизм, чувствительность организма к воздействию радиации, сокращает продолжительность активной трудоспособной жизни, препятствует формированию здорового поколения3.
Дополнительный прием витаминов и жизненно важных минеральных веществ через пищу нужен каждому человеку. Он совершенно необходим детям, школьникам, студентам, беременным и кормящим женщинам, людям, подвергающимся повышенной физической или нервнопсихической нагрузке, действию вредных факторов производства и окружающей среды.
Согласно концепции государственной политики, питание должно не только удовлетворять физиологические потребности организма человека в пищевых компонентах и энергии, но и выполнять профилактические и лечебные цели. В связи с продолжающимся глобальным загрязнением воздуха, водоемов и почв питание должно способствовать защите организма человека от неблагоприятных условий окружающей среды. Ограниченное поступление витаминов, макро- и микроэлементов с пищей – общая проблема всех цивилизованных стран. Она явилась следствием снижения энергозатрат и соответствующего уменьшения общего количества пищи, потребляемой современным человеком. В настоящее время рацион человека, вполне достаточный по калорийности, не в состоянии покрыть потребности организма в витаминах и минеральных веществах.
Мировой и отечественный опыт свидетельствует о том, что наиболее эффективным и экономически доступным способом решения проблемы обеспеченности населения микронутриентами является включение в рацион специализированных пищевых продуктов, обогащенных биологически активными веществами до уровня, соответствующего физиологическим потребностям человека4.
Среди основных направлений государственной политики в области здорового питания особое внимание уделяется созданию технологий производства качественно новых пищевых продуктов, в том числе:
- продуктов массового потребления для различных возрастных групп населения, включая детей и пожилых людей;
- продуктов лечебно-профилактического назначения для профилактики различных заболеваний и укрепления защитных функций организма, снижения риска воздействия вредных веществ, в том числе для населения зон, экологически неблагополучных по различным видам загрязнений;
- продуктов для питания военнослужащих и определенных групп населения, находящихся в экстремальных условиях5.
Изменить к лучшему нынешнюю ситуацию можно обогащением витаминами и минеральными веществами прежде всего наиболее массового продукта питания – пшеничного хлеба. Во многих странах, в том числе развивающихся, имеются государственные программы витаминизации продуктов питания. В США, например, уже более 50 лет практически вся производимая мука обогащается витаминами и минеральными веществами. Эта практика поддерживается федеральными стандартами и законодательством большинства штатов. Наша страна не осталась в стороне от современных тенденций. В свое время в СССР тоже обогащали пшеничную муку витаминами В1, В2 и РР. К сожалению, в силу ряда технологических причин витаминизация в то время проводилась в основном на бумаге. Потом к технологическим причинам добавились экономические. В настоящее время разработаны и утверждены главным санитарным врачом РФ новые, научно обоснованные нормы ввода в пшеничную муку наиболее дефицитных для всех групп населения витаминов (В1, В2, РР, Вс, С) и минеральных веществ (кальция и железа). Эти нормы легли в основу Изменения № 5 к ГОСТу на муку хлебопекарную6.
Ряд российских компаний производят поливитаминные и витаминно-минеральные премиксы для пищевой промышленности. Среди них – ЗАО «Сентоза факторинг» – быстро развивающаяся компания, имеющая в своем арсенале серию витаминных и витаминно-минеральных смесей для пищевой промышленности, выпускаемых под общей торговой маркой «Элевит». Премиксы «Элевит» предназначены для обогащения микронутриентами хлеба, макаронных изделий, соков и напитков, детского питания (каш быстрого приготовления), кондитерских изделий, мороженого, сыров, молочных смесей, колбасных изделий. Нормы ввода компонентов в продукты таковы, что при употреблении в пищу определенной порции каждого из обогащенных продуктов человек получает от 20 до 50% суточной нормы витаминов и минеральных добавок. При этом опасность передозировки исключена в силу того, что избыток тех или иных компонентов премиксов не накапливается в организме7. Отметим, что отечественные поливитаминные и витаминно-минеральные премиксы выгодно отличаются от соответствующих зарубежных аналогов более низкой ценой и более полно учитывают реальные особенности структуры питания, пищевых дефицитов и потребностей детского и взрослого населения России.
1.2. Комплекс витаминов и лекарственных средств и БАДов: сущность, ингредиенты, способы производства, полезные свойства
Витамины в сочетании с рядом минералов - жизненно важный комплекс, без которого не возможен нормальный обмен веществ в организме человека. Небольшие его нарушения могут приводить к серьезным расстройствам различных систем организма, причем в зависимости от возраста и генетической конституции значение отдельных витаминов и минералов для состояния здоровья может быть различным8.
В необходимости витаминов и минералов легко убедиться, наблюдая за клетками человека, изолированными из организма и живущими в сосуде с питательной средой, удаление витаминов и минералов из которой приводит к гибели клеток9.
Витамины и минералы поступают в организм человека с пищей, т. е. извне, и фактически не могут синтезироваться клетками самого организма.
Для удовлетворения потребностей организма в витаминах и минералах питание должно быть разнообразным по составу, т.к. в каждом продукте содержится далеко не одинаковое их количество.
В природе не существует таких продуктов, в которых присутствуют все необходимые человеку витамины и минералы10.
Термическая обработка, консервация и длительное хранение продуктов резко (от 10 до 90%) снижают содержание многих витаминов и минералов. Свежие овощи и фрукты более богаты витаминами и минералами, поэтому они должны входить в ежедневный рацион каждого человека.
Для обеспечения организма витаминами и минералами достаточно полноценного питания: для этого необходимо съедать пищи намного больше, чем нормальный по калорийности рацион питания, поэтому даже в странах, в которых население получает полноценное питание, медики рекомендуют ежедневно, употреблять комплексы витаминов и минералов11.
В России значение витаминных препаратов для здоровья населения явно недооценивается. Существует негласная точка зрения, что употребление их «желательно, но не обязательно». В этой связи хотелось бы обратить внимание на то обстоятельство, что все мы страдает гиповитаминозом. Неполноценное питание основной массы населения, отсутствие в ежедневном рационе свежих овощей и фруктов - причина этого самого массового состояния, которое у нас как бы не считается патологией12.
Следует особо отметить, что под термином «гиповитаминоз» подразумевается недостаток как витаминов, так и минералов, значение для организма которых было осознано позже, чем витаминов.
Гиповитаминоз вызывает нарушение метаболизма, баланса гормонов и активности иммунной системы, что приводит к повышению раздражительности, снижению памяти, нарушению сна, ухудшению внешнего вида, а самое главное - к снижению сопротивляемости организма к простудным и инфекционным заболеваниям; к парадонтозу, остеопорозу, и другой костной патологии, неврологическим расстройствам, к повышению риска возникновения опухолей; у беременных женщин недостаток витаминов и минералов повышает риск рождения детей с врожденным дефицитом развития. Если к этому добавить известные из учебников клинические проявления недостаточности отдельных витаминов, такие как рахит, цинга, дерматозы, пигментный ретинит и другие, то станет ясным, что гиповитаминоз требует особого внимания.
Витаминно-минеральные комплексы необходимы для предотвращения гиповитаминозов. Нельзя не указать на следующий важный аспект применения комплексных препаратов витаминов и минералов - нормализация обмена веществ, иммунного и гормонального статуса (особенно важно перед эпидемией гриппа), измененных под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды: химических токсинов, радионуклидов и психических стрессов. Давление этих факторов на человека, особенно в экологически неблагоприятных регионах, к каковым после аварии на Чернобыльской АЭС относится Беларусь, постоянно возрастает, и вместе с ним растет потребность в профилактике или снижении их влияния путем регулярного употребления витаминно-минеральных комплексов13.
Кроме того, имеются уникальные витаминно-минеральные комплексы, зарегистрированные Министерством здравоохранения в качестве лекарственных средств, предназначенные для улучшения зрения, профилактики атеросклероза, улучшения сердечной деятельности, а также внешнего вида: структуры кожи, волос, ногтей, что особенно актуально для наших женщин.
Многие ошибочно полагают, что биологически-активные добавки (БАДы) - это препараты созданные на основе натуральных веществ,
а витаминно-минеральные комплексы являющиеся лекарственными средствами - синтетических. Это не так.
Во-первых, необходимо отметить, что все витамины, выпускаемые фармацевтической промышленностью, изготавливаются из исходного природного сырья, а не из «нефти», как считают некоторые.
Во-вторых, основные различия данных групп препаратов приведены в таблице 1:
Таблица 1
Основные различия между витаминно-минеральными комплексами БАДами и витаминно-минеральными комплексами - лекарственными средствами
| Витаминно-минеральные комплексы - БАДы | Витаминно-минеральные комплексы - лекарственные средства | |
| Наличие клинических исследований | Препарат не прошел необходимых клинических исследований и его эффективность не доказана (это не означает, что она отсутствует, просто она не доказана). Имеется лишь гигиенический сертификат, означающий, что данный препарат не приносит вреда при его приеме. | При регистрации в Министерстве здравоохранения представляются клинические исследования, подтверждающие эффективность приема препарата (написанные в инструкции показания к применению). |
| Сертификат качества | Ответственность за качество препарата, его состав несет только предприятие-производитель. | После проведения необходимых качественных исследований каждой произведенной партии препарата, производитель выдает на нее сертификат качества. При поставке препарата каждая партия препарата проходит качественно-количественный контроль в контрольно-аналитических лабораториях Министерства здравоохранения РФ которые подтверждают указанную в сертификат качества информацию или запрещают его к реализации. |
Недавно по заказу Роспотребнадзора НИИ питания Российской академии наук провел испытания семи наиболее известных в России БАДов, предназначенных для улучшения зрения. Результатами данного исследования стал тот факт, что в пяти из них отсутствовали даже следы заявленных на упаковке действующих веществ, в двух остальных реальный состав не полностью соответствовал заявленному. С витаминно-минеральными комплексами - лекарственными средствами такого быть не может.
Из наиболее известных к БАДам относятся все препараты серий: «Витус», «Крепыш», «Гравитус», «Юнивитус», «Сана-Сол», «Алфавит», «Марсианчики»; к лекарственным средствам: все препараты торговых марок «Центрум» и «Витрум», «Матерна», «Геримакс», «Мультимакс», «Дуовит», «Алвитил», «Компливит».
Глава 2. Классификация витаминов, лекарственных средств и БАДов в современной фармацевтике
2.1. Классификация, номенклатура и способы применения витаминно-минеральных комплексов - БАДов
Согласно определению Комиссии ВОЗ, пищевая добавка (food additives) - "вещество, которое не используется в питании в чистом виде и не является ингредиентом пищевых продуктов (независимо от наличия в них пищевой ценности) а специально добавляется к пище в технологических целях (включая улучшение органолептических свойств в процессе производства, обработки, упаковки, транспортировки или хранения пищевых продуктов…)"14.
Пищевые добавки - это эмульгаторы, ароматизаторы, антиокислители, красители и т.д. - всего 23 функциональных класса. Биологически активные добавки представляют собой обширную неоднородную группу. Традиционно биологически активные добавки к пище подразделяют на три основных группы:
- нутрицевтики,
- эубиотики,
- парафармацевтики.
Нутрицевтики - биологически активные добавки к пище, применяемые для коррекции химического состава пищи человека; смысл применения заключается в том, чтобы довести содержание естественных макро- и микронутриентов до уровня содержания в суточном рационе, соответствующего потребностям здорового человека в них. Нутрицевтики - источники витаминов, полиненасыщенных жирных кислот, макро- и микроэлементов, пищевых волокон, других пищевых веществ. Нутрицевтики в функциональном плане:
- восполняют дефицит эссенциальных пищевых веществ;
- направленно изменяют метаболизм веществ;
- повышают неспецифическую резистентность организма к действию неблагоприятных факторов окружающей среды;
- оказывают иммуномодулирующее действие;
- связывают и выводят ксенобиотики.
Конечная цель использования нутрицевтиков - улучшение "пищевого статуса" человека, укрепление здоровья и профилактика ряда заболеваний.
Эубиотики - биологически активные добавки к пище, в состав которых входят живые микроорганизмы и (или) их метаболиты, оказывающие нормализующее воздействие на состав и биологическую активность микрофлоры пищеварительного тракта.
Парафармацевтики - биологически активные добавки к пище, применяемые для профилактики, вспомогательной терапии и поддержания в физиологических границах функциональной активности органов и систем. Парафармацевтики - органические кислоты, биофлавоноиды, биогенные амины, олигосахариды и т.д. Парафармацевтики способны повышать адаптационные возможности организма в экстремальных условиях15.
Среди БАД витамины уже не являются самыми популярными, наибольшие объемы продаж у парафармацевтиков с преобладанием выраженного очерченного фармакологического действия. Компоненты растений, входящие в состав парафармацевтиков, должны быть проверены в плане применения в пищевой промышленности, а также в составе чаев и сборов в соответствии с требованиями Национальной Фармакопеи, зарубежных Фармакопей, другой нормативной документации. Суточная доза парафармацевтика не должна превышать разовую терапевтическую дозу, определенную при применении этих веществ в качестве лекарственных сред, при условии приема БАД не менее двух раз в сутки16. Для нутрицевтиков также существуют высшие суточные дозы: содержание витаминов А, D, B2, B6, B12, ниацина, фолиевой кислоты, пантотеновой кислоты, биотина не должно превышать суточной потребности человека в 3 раза, а содержание витаминов Е и С - в 10 раз. Здесь, когда мы говорим о безопасности БАД, следует обратить внимание на положительный опыт России, где еще в 1999 году Главным государственным врачом РФ утверждены методические указания "Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище". Для проведения гигиенической экспертизы БАД в этом документе предусмотрено: "проведение комплекса необходимых санитарно-клинических, санитарно-микробиологических и др. видов исследований; экспериментальные исследования токсикологических, физиологических и метаболических эффектов, подтверждающие заявленный профиль БАД, клиническую оценку эффективности". В этих же методических указаниях регламентирован порядок проведения клинических испытаний БАД. К сожалению, в Украине подобный документ отсутствует17.
Основным методологическим принципом экспериментального изучения парафармацевтиков являются: оценка радиопротекторного, иммуномодулирующего, антиоксидантного, адаптогенного действия, оценка повышения резистентности к инфекциям.
Перед применением биологически активных добавок к пище у детей я бы рекомендовал всегда консультироваться с врачом. Кроме того, существуют специальные требования к БАД для детей первых трех лет жизни - добавки не должны содержать ароматизаторов, консервантов и стабилизаторов. Нередко врачи используют БАД с лечебной целью, что иногда (в случае с нутрицевтиками) вполне оправдано: к примеру, если у пациента явный авитаминоз - применяются витамин, энтеропатический акродермит - цинк. В отличие от лекарственных препаратов, БАДы в основном применяются среди здоровых людей, иногда в состоянии предболезни или в восстановительном периоде. Если средство, ранее применявшееся как БАД, рекомендуется с лечебной целью, то его необходимо зарегистрировать18.
В современной Фармакопее не было биологически активных добавок, но было много лекарств, которые по своему составу соответствовали многим современным БАД. Так, были зарегистрированы и витаминно-минеральные комплексы, препараты из растительного сырья. Возникла путаница в начале 90-х годов, когда похожие препараты в России стали регистрироваться как БАДы, при отсутствии четких нормативных показателей применения.
2.2. Клинико-фармакологическая характеристика витаминопрепаратов
Витамины — экзогенные органические вещества разнообразной химичесой структуры, необходимые для осуществления нормального обмена веществ. Большинство витаминов входит в состав коферментов, после сочетания которых с апоферментами образуются энзимы, участвующие в углеводном, жировом, белковом и минеральном обменах. Некоторые витамины (например, витамин D) в активной форме являются гормоноподобными веществами. В качестве витаминных препаратов используют: натуральные экстракты из растений; синтетические препараты, полностью имитирующие структуру естественных витаминов, или их изомеры (витамеры); а также готовые коферменты. Витаминопрепараты назначают или для возмещения их недостатка в организме, или — реже — в качестве средств регулирующей терапии19.
Витаминопрепараты делят на:
- Жирорастворимые (А, D, E, К).
- Водорастворимые (С, Р, B1, В2, В3, В5, В6, B12, BС и др.)
Жирорастворимые витаминыВитамин А (аксерофтол) Это группа ретиноидов: ретинол (A1) и 3-дегидроретинол (А2); ретиналь; ретиноевая кислота.
Фармакодинамика. В клетках органов-мишеней есть специальные цитозольные рецепторы, распознающие и связывающие комплекс ретиноид + ретинол связывающий белок (РСБ). Названный комплекс проникает в ядро, где вызывает дерепрессию генов, регулируя таким образом синтез белков (ферментов) или структурных компонентов тканей20.
В организме каждый ретиноид играет свою роль. Так, ретинол обеспечивает рост, дифференцировку тканей, нормальную функцию репродуктивного тракта; ретиноевая кислота нужна для дифференцировки эпителия, регуляции активности рецепторов для кальцитриола; ретиналь — важен для нормального функционирования сетчатой оболочки глаза и т.д.
Фармакокинетика. Усвоение витамина А из продуктов (яичный желток, сливочное масло и т. д.) и лекарственной формы, где он находится в виде эфиров, происходит с участием специальной гидролазы поджелудочной железы и слизистой оболочки тонкой кишки. У детей до 6 мес. гидролазы функционируют недостаточно. Для всасывания препарата важно наличие достаточного количества жирной пищи и желчи. Биоусвоение витамина А в среднем составляет 12%. Попавший в клетку эпителия кишечника витамин снова превращается в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в кровь. Из мышцы всасывается только ацетат ретинола21.
В крови витамин А соединяется со специальным белком, связывающим ретинол (БСР), синтезируемым в печени. Препарат, не связанный с белком — токсичен. Затем образовавшийся комплекс (витамин А + БСР) соединяется еще с одним белком — транстеритином, препятствующим фильтрации препарата в почках. По мере использования тканями витамина А, происходит его отщепление от вышеназванных белков и поступление в ткани.
Взаимодействие. Синергистом витамина А является витамин Е, который способствует сохранению ретинола в активной форме, всасыванию из кишечника и анаболическим его эффектам. Витамин А нередко назначают вместе с витамином D. При лечении гемералопии его следует назначать вместе с рибофлавином, никотиновой кислотой (биологическую роль названных витаминов — см. ниже).
Показания к применению.
- Профилактика и устранение гиповитаминоза. Специфических критериев выявления гиповитаминоза А не существует. Врач может ориентироваться на клинику (анорексия, замедление роста, низкая резистентность к инфекции, появление признаков менингизма, возникновение язвенного процесса на слизистых оболочках) и лабораторные данные (содержание витамина А в крови).
- Инфекционные заболевания (вместе с витамином С).
- Рахит (вместе с витамином D).
- Гемералопия (вместе с рибофлавином и никотиновой кислотой).
- Кожные заболевания (псориаз, пустулезный дерматит и пр.).
Витамин D. В настоящее время обнаружено 7 естественных веществ с витаминной D-активностью (секостероиды). Из них в медицинской практике применяют витамин D2-эргокальциферол. В коже под влиянием ультрафиолетовых лучей (с длиной волны 290—315 нм) на 1 см2 за сутки образуется 1—2 ME витамина D3-холекальциферола. Синтезированные активные метаболиты витамина D2: кальцидиол, калицитриол и искусственное их производное — оксидевит. Провитамин D3 — дигидротахистерол. К препаратам витамина D относят также рыбий жир (в 1 мл — 30 ME) и тресковый рыбий жир (в 1 мл — 1000 ME).
Фармакодинамика. Витамины D2 и D3 фармакологически не активны. В организме работают их метаболиты, образующиеся в почках: 1,25(ОН)2 D; 24,25(OH)2 D и др. Метаболиты витамина D являются гормоноподобными веществами, они попадают в клетки органов - мишеней, соединяются с цитоплазматическим рецептором и проникают в ядро, где дерепрессируют гены, инициируя синтез специфических (белок связывающий кальций — БСК) и неспецифических (щелочная фосфатаза, коллаген, кальбидины и др.) белков. Таким образом, витамин D через регуляцию белкового обмена вмешивается в фосфорно-кальциевый обмен22.
Фармакокинетика. Всасывание витамина D происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Причем его биоусвоение существенно зависит от поступления желчи и жира в кишечник. В среднем оно составляет 60—90%, но при их недостатке может снижаться практически до 0%. Следует подчеркнуть, что биоусвоение синтетических препаратов витамина D2 не зависит от уровня желчи и жира в кишечнике.
Взаимодействие. Применяя витамин D, целесообразно одновременно назначать вещества, способствующие его терапевтическому действию и/или препятствующие развитию гипервитаминоза: витамины А, Е, аскорбиновую и пантотеновую кислоты, а также тиамин, рибофлавин, пиридоксин, препараты магния. Витамин D следует назначать больным, длительно получающим для лечения эпилепсии фенобарбитал или дифенин, так как последние увеличивают скорость биотрансформации витамина в организме.
Показания к применению препаратов витамина D.
1. Профилактику гиповитаминоза D проводят у всех детей до 1 года, назначая 400—500 МЕ/сутки. Однако необходимо учитывать время года, употребление ребенком детских смесей и т. п. В противном случае велика опасность гипервитаминоза.
Кроме того, недоношенным и новорожденным, родившимся в состоянии тяжелой асфиксии (с незрелой или недостаточно активной ферментной системой печени или почек), детям с заболеваниями печени и/или почек, с первичным или вторичным гипопаратиреоидизмом с целью профилактики гиповитаминоза D назначают только синтетические аналоги активных метаболитов данного витамина.
Витамин Е. Витаминной активностью обладают 8 токоферолов, самым эффективным из них является альфа-токоферол.
Фармакодинамика. Витамин Е, взаимодействуя с негистоно-выми хромосомными протеинами, регулирует экспрессию генов, инициируя синтез белков и гема. Кроме того, он связывает
пероксидные радикалы полиненасыщенных жирных кислот, прерывая этим цепь свободнорадикальных реакций, предотвращает перекисное окисление липидов23.
Фармакокинетика. Витамин Е в виде эфиров с уксусной или янтарной кислотами вводят внутримышечно или назначают внутрь. После их гидролиза в тканях или в кишечнике он усваивается. Всасывание из средней части тонкой кишки происходит при участии активных транспортных механизмов и наличии желчи и жира.
Взаимодействие. Витамин Е хорошо сочетать со стероидными и нестероидными противовоспалительными средствами, так как, сохраняя целостность клеточных мембран, он ограничивает очаг воспаления. Одновременное назначение альфа-токоферола с витаминами A, D, а также с сердечными гликозидами способствует повышению их эффективности и предупреждает от их токсического действия.
Показания к применению. Для оценки степени насыщенности организма витамином Е можно определять его концентрацию в плазме крови (в норме 21—22 мкмоль/л). Однако практически невозможно разобраться, в какой форме (активной или неактивной) находится альфа-то коферол. Известно, что в эритроцитарных мембранах витамин встречается только в активной форме, поэтому лучше измерять резистентность мембран эритроцитов к гемолитическому действию 0,12% раствора перекиси водорода (в норме гемолизирует менее 10% эритроцитов). Другой показатель гиповитаминоза — это отношение сывороточного альфа-токоферола к общим липидам плазмы крови (в норме больше 0,8 мг/г). И, последнее, характеристика клинической картины24.
Водорастворимые витамины Витамин С. Витаминной активностью обладают: 1) аскорбиновая кислота (витамин C1) и 2) пентаоксифлавон (витамин С2). Витамин С2 содержится только в цитрусовых, экстрактах хвои, шиповника и других растений. В главе дана характеристика клинико-фармакологических параметров только аскорбиновой кислоты (естественной и синтетической). Фармакодинамика. Аскорбиновая кислота вместе с образующейся из нее дегидроаскорбиновой кислотой составляют окислительно-восстановительную систему, которая переносит водород. За счет этого витамин С участвует во многих биохимических процессах в организме25.
Фармакодинамика. Витамин Р способствует превращению аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую и препятствует дальнейшей трансформации последней в неактивную дикетогулоновую кислоту.
Фармакокинетика. Естественные флавоноиды из желудочно-кишечного тракта всасываются умеренно, витамеры гораздо лучше. В печени рутин превращается в гомованилиновую, оксифени-луксусную и диоксифенилуксусную кислоты, выводимые почками. Венорутон и троксевазин можно вводить внугривенно.
Показания к применению:
1. Ликвидация повышенной проницаемости сосудов, особенно при наличии геморрагий.
2. Интенсивная транссудация жидкой части плазмы, приводящая к отечности нижних конечностей и пр.
3. Холестаз.
4. Ишемия миокарда и постишемические состояния (препараты применяют в качестве антиоксидантов).
Кокарбоксилазу применяют при лечении аритмий сердечной деятельности; метаболическом ацидозе (в том числе при кетоацидозе у детей с сахарным диабетом); сердечной недостаточности (вместе с кардиотоническими средствами); парезах и параличах скелетных мышц.
Кокарбоксилазу применяют при синдроме Лея или подострой некротической инфантильной энцефалопатии. Это наследственное заболевание, связанное с нарушением фосфорилирования тиамина. Вначале у новорожденного появляются анорексия, сонливость, гипотензия, летаргия, повышенная восприимчивость к инфекциям, затруднения сосания и глотания, плохие прибавки массы тела, арефлексия, спастичность, мышечная слабость, приступы апноэ, нистагм, офтальмоплегия, паралич верхнего века, глухота, исчезновение реакций зрачков на свет. Несколько позже — атрофия зрительного нерва, слепота, утрата приобретенных навыков психомоторного развития (способности держать голову, сидеть, передвигаться и т. п.), судороги, паралич дыхания26.
Витамин B2 Фармакодинамика. Витамин В2 (рибофлавин) входит в состав двух коферментов: флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД), являющихся компонентами таких энзи-мов, как сукцинатдегидрогеназы, цитохромредуктазы, желтого дыхательного фермента, диафоразы, оксидаз аминокислот и др. Рибофлавин входит также в состав глютатионредуктазы, ксантиноксидазы, пиридоксалькиназы и др.
Фармакокинетика. Рибофлавин назначают внутрь, а его нуклеотиды (мононуклеотид рабофлавина и флавинат) вводят парентерально (внутримышечно или внутривенно). Причем мононуклеотид рибофлавина на свету очень быстро разрушается, поэтому вводить его надо одномоментно.
Всасывание рибофлавина из желудочно-кишечного тракта происходит быстро, но процесс активный, требующий затраты энергии. Поэтому различные воспалительные процессы в кишечнике, нарушения кровообращения как локальные, так и генерализованные, уменьшают усвоение витамина.
Распределение витамина В2 в организме происходит неравномерно; наибольшие его количества обнаруживают в миокарде, печени, почках, затем в мозге и других органах. Необходимо подчеркнуть, что к плоду через плаценту проникает только сам рибофлавин.
Элиминация в основном осуществляется почками в неизмененном виде. При избыточном введении витамина в организм его экскреция возрастает, и моча окрашивается в интенсивно желтый цвете. Взаимодействие. Рибофлавин целесообразно назначать одновременно с противоанемическими препаратами, антигипоксанта-ми, с противоинфекционными средствами, витамином В6. Витамин В2 не вводят вместе с тиамином и йодсодержащими гормонами (трийодтиронином и тироксином), так как они увеличивают его экскрецию из организма, а также с некоторыми психотропными средствами (аминазином, имизином, амитриптилином и пр.), так как последние структурно похожи на него и поэтому нарушают его включение во ФМН и ФАД, увеличивают его выведение с мочой27.
Показания к применению. О наличии гиповитаминоза В2 отчасти судят по активности глютатионредуктазы в эритроцитах до и после приема рибофлавина.
Витамин В3
Фармакодинамика. Витамин В3 (витамин РР, никотиновая кислота) входит в состав никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотида фосфата (НАДФ), которые являются коферментами нескольких сот дегидрогеназ, участвующих в дыхании тканей и метаболических процессах. О влиянии никотиновой кислоты на обмен липидов см. в Главе VII «Гиполипидемические средства».
Фармакокинетика. Витамин В3 и его амид (никотинамид) вводят парентерально и назначают внутрь. Они хорошо всасываются в нижней части желудка и в самых верхних отделах двенадцатиперстной кишки. Процесс транспортировки данной кислоты из желудочно-кишечного тракта в кровь может быть нарушен при воспалении слизистой оболочки и другой патологии кишечника.
Показания к применению. Выявлению гиповитаминоза В3 помогает определение отношения его метаболита N-метилникотинамида к креатинину в моче. В норме оно должно быть больше 0,5 мг метаболита на 1 г креатинина.
Витамин B5 Фармакодинамика. Витамин b5 (пантотеновая кислота) входит в состав коэнзима-А, который транспортирует ацетат и другие ацильные группы, необходимые для синтеза жирных кислот, фосфолипидов, холестерина, стероидов, ацетилхолина и т.д.
Взаимодействие. Пантотеновая кислота хорошо сочетается с прозерином и препаратами кальция у больных с атонией кишечника и мочевого пузыря, а также с противовоспалительными и противоаллергическими средствами.
Показания к применению. С целью выявления гиповитаминоза b5 определяют его уровень в плазме крови: у новорожденных его нормальное содержание колеблется от 40,5 до 63 нмоль/л; у детей от 1 до 2 лет — 18 нмоль/л; у детей старше 2 лет — 12,1—14,4 нмоль/л. Гиповитаминоз пантотеновой кислоты возникает редко.
С лечебной целью пантотеновую кислоту назначают при жировом перерождении печени, апатии, слабости, нарушении нервно-мышечной передачи, ослаблении перистальтики гладко-мышечных органов, полиневритах и параличах28.
Витамин В6 Это группа состоит из 3 взаимопревращающихся друг в друга в печени веществ: пиридоксин, пиридоксалъ и пиридоксамин.
Фармакодинамика. Витамин В6 входит в состав многих ферментов, участвующих в регуляции белкового и других видов обмена. Он способствует транспорту аминокислот из кишечника в кровь и из кровеносного русла в ткани; активирует процессы переаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования аминокислот.
Это все очень важные процессы. Например, при декарбокси-лировании глютаминовой кислоты (стимулирующего фактора в ЦНС), она превращается в гаммааминомасляную кислоту (тормозный медиатор в ЦНС); обмен аминокислоты триптофан витамином В6 направляется по серотониновому (тормозной медиатор в ЦНС), а не по кинурениновому пути (многие кинуренины — хинолиновая кислота и др. являются факторами, повышающими возбудимость ЦНС); аминокислота тирозин превращается в дофамин и норадреналин; и т.д.
В процессе дезаминирования аминокислот образуются пировиноградная, альфа-кетоглутаровая и щавелевоуксусная кислоты, а из них ацетилкоэнзим А, ключевой продукт в цикле Кребса.
Витамин В6 стимулирует синтез: сидерофилина, белка транспортирующего железо в крови; пуриновых и пиримидиновых
Фармакологические эффекты:
1. Регулирует белковый и другие виды обмена.
2. Регулирует связывание железа сидерофилином в крови и его доставку в костный мозг и другие ткани.
3. Регулирует возбудимость ЦНС.
Фармакокинетика. Пиридоксин и пиридоксальфосфат вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно или назначают внутрь. Они хорошо всасываются, проникают во все ткани. В печени происходит взаимопревращение трех веществ, входящих в группу витамина В6: пиридоксин — пиридоксаль — пиридоксамин. Последние два подвергаются фосфорилированию. Самым активным веществом является пиридоксаль-5-фосфат. В дальнейшем все 3 вещества превращаются в пиридоксовую кислоту, которая выводится с мочой.
Взаимодействие. При лечении туберкулеза ГИНК и ее производными обязательно надо назначать витамин В6 для предупреждения нарушений функции ЦНС, так как названные препараты образуют неактивные комплексы с данным витамином. Причем на 1 г введенного в организм ГИНК надо назначать 0,1 г витамина В6.
Пиридоксин хорошо комбинируется с сердечными гликозидами, так как он способствует синтезу сократительных белков в миокарде.
Его нельзя смешивать в одном шприце с растворами тиамина или цианокобаламина, в порошке с аскорбиновой и никотиновой кислотами (физико-химическое взаимодействие)29.
Витамин В12 Фармакодинамика. Витамин В12 (цианокобаламин) в организме превращается в кофактор кобамамид (диметилбензимидазолилдезоксиаденозил, ДБК), который входит в состав различных восстанавливающих ферментов (редуктаз). Редуктазы восстанавливают фолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, последняя активирует деление клеток. Комбамамид необходим для образования дезоксирибозы, а, следовательно, ДНК и нуклеопротеидов. Восстанавливающие ферменты сохраняют активность сульфгидрильных групп в различных белках и ферментах, например, в коэнзиме А, глутатионе. Вышеназванные механизмы активируют процессы нормобластного кроветворения и регенерации тканей, предупреждают гемолиз эритроцитов, нормализуют обмен веществ. Кобамамид необходим для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную, которая входит в состав липидной части миелина; а также для трансформации гомоцистеина в метионин. Последний является донатором метильных групп, идущих на синтез липотропного фактора (холина), ацетилхолина и т.п.
Фармакокинетика. Цианокобаламин и его кофактор — кобамамид (ДБК) вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно). Кобамамид назначают и внутрь. Для его усвоения необходим специальный мукопротеин («внутренний фактор Касла»), синтезируемый обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Этот мукопротеин защищает кобамамид от использования его микроорганизмами кишечника. Всасывание происходит пассивно и активно, при участии специальных белков-транспортеров в гонкой кишке.
Взаимодействие. Не рекомендуется совместное введение (в одном шприце) растворов витаминов B12 и B1, В6, так как содержащийся в молекуле цианокобаламина ион кобальта способствует их разрушению. Следует также учитывать, что витамин B12 может усилить аллергические реакции, вызванные витамином B1.
Показания к применению.
Критерии выявления гиповитаминоза B1230:
1) снижение уровня витамина B12 в сыворотке крови ниже 100 пг/мл;
2) увеличение выведения с мочой метилмалоновой (более 3 мг/сут) и пропионовой (более 500 мг/сут) кислот;
3) увеличение количества гиперсегментированных нейтрофилов, которые являются предвестниками нарушения гемограммы (мегалобластная анемия).
Основные показания:
— мегалобластная анемия (Аддисона—Бирмера);
— гипотрофия;
— радикулиты, дегенеративные изменения в ЦНС (в последнем случае препарат выбора — кобамамид);
— гипохромная и гипопластическая анемии;
— жировая дистрофия печени.
При использовании витамина B12 необходимо систематически проводить анализ крови. В случае появления тенденции к развитию эритро- и лейкоцитоза — дозу препарата уменьшают или временно прекращают лечение.
Витамин ВС Витамин Вс {фолиевая кислота), синтезируемый микрофлорой кишечника и содержащийся в растениях, яичном желтке, печени и т. п., состоит из следующих компонентов: ксантоптерина, пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и нескольких (2—3) остатков глутаминовой кислоты.
Фармакодинамика. Фолиевая кислота в организме (преимущественно в печени) в присутствии витаминов B12, С и Н (биотина) восстанавливается до тетрагидрофолиевой (фолеиновой, фолиниевой, фолиновой) кислоты, которая является кофактором ряда ферментов, участвующих в транспорте одноуглеродных остатков (метильной группы, формила, оксиметила, метилена и др.). Последние необходимы для синтеза углеродного скелета пуриновых и пиримидиновых оснований (главных компонентов нуклеиновых кислот), белков, отдельных аминокислот. В результате активируются деление клеток и регенеративные процессы31.
Взаимодействие. Витамин ВС часто комбинируют с витаминами B12, С, В2, В6, а также с препаратами железа для лечения анемий. Однако их нельзя вводить в одном шприце.
Показания к применению.
Критерии гиповитаминоза ВС:
1) содержание витамина в сыворотке крови менее 3 нг/мл или в эритроцитах менее 140 нг/мл;
2) положительная гистидиновая проба: гистидин в дозе 200— 300 мг/кг (не более 15 г) назначают через рот; в организме он превращается в урокановую, а затем в глутаминовую кислоты, при недостатке фолиевой кислоты выведение с мочой урокановой кислоты увеличено, а глутаминовой — снижено;
3) изменение лейкоцитарной формулы: увеличение доли (с 5 до 10%) нейтрофилов с гиперсегментарными ядрами (более 4 долек), появление мегалобластических изменений и макроцитоза эритроцитов.
Основные показания: макроцитарная, мегалобластная, гипохромная и гипопластическая анемии; лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз; гипотрофия, замедление роста ребенка, нарушение созревания ЦНС; энтериты, дефекты слизистых оболочек (губ, полости рта) и кожи (опрелости); плохо заживающие раны32.
Заключение
На основе анализа специальной литературы, мы считаем целесообразным, сделать ряд выводов:
- В 2000 г. Правительством Российской Федерации утверждена концепция государственной политики в области здорового питания населения России на период до 2005 г. Необходимость разработки указанной концепции была обусловлена тем, что в последнее десятилетие состояние здоровья населения страны характеризуется негативными тенденциями. Выросла общая заболеваемость населения. У большинства населения России выявлены нарушения структуры питания, обусловленные недостаточным потреблением пищевых веществ, в первую очередь микронутриентов, полноценных белков.
- В современной Фармакопее не было биологически активных добавок, но было много лекарств, которые по своему составу соответствовали многим современным БАД. Так, были зарегистрированы и витаминно-минеральные комплексы, препараты из растительного сырья. Возникла путаница в начале 90-х годов, когда похожие препараты в России стали регистрироваться как БАДы, при отсутствии четких нормативных показателей применения.
- Согласно определению Комиссии ВОЗ, пищевая добавка (food additives) - "вещество, которое не используется в питании в чистом виде и не является ингредиентом пищевых продуктов (независимо от наличия в них пищевой ценности) а специально добавляется к пище в технологических целях (включая улучшение органолептических свойств в процессе производства, обработки, упаковки, транспортировки или хранения пищевых продуктов…)".
- Витамины в сочетании с рядом минералов - жизненно важный комплекс, без которого не возможен нормальный обмен веществ в организме человека. - Небольшие его нарушения могут приводить к серьезным расстройствам различных систем организма, причем в зависимости от возраста и генетической конституции значение отдельных витаминов и минералов для состояния здоровья может быть различным.
- В необходимости витаминов и минералов легко убедиться, наблюдая за клетками человека, изолированными из организма и живущими в сосуде с питательной средой, удаление витаминов и минералов из которой приводит к гибели клеток
- Пищевые добавки - это эмульгаторы, ароматизаторы, антиокислители, красители и т.д. - всего 23 функциональных класса. Биологически активные добавки представляют собой обширную неоднородную группу. Традиционно биологически активные добавки к пище подразделяют на три основных группы: нутрицевтики, эубиотики, парафармацевтики.
- Витамины — экзогенные органические вещества разнообразной химичесой структуры, необходимые для осуществления нормального обмена веществ. Большинство витаминов входит в состав коферментов, после сочетания которых с апоферментами образуются энзимы, участвующие в углеводном, жировом, белковом и минеральном обменах. Некоторые витамины (например, витамин D) в активной форме являются гормоноподобными веществами. В качестве витаминных препаратов используют: натуральные экстракты из растений; синтетические препараты, полностью имитирующие структуру естественных витаминов, или их изомеры (витамеры); а также готовые коферменты. Витаминопрепараты назначают или для возмещения их недостатка в организме, или — реже — в качестве средств регулирующей терапии. Витаминопрепараты делят на: жирорастворимые (А, D, E, К), водорастворимые (С, Р, B1, В2, В3, В5, В6, B12, BС и др.)
Список литературы
1. Актуальные вопросы современной фармакологии / Н. А. Семина. – М.: Медицина, 1999
2. Брусина Е.Б. Эволюция производства витаминов и БАДов //Фармацевт, 2001, 2, С.10-12.
3. Бодман К.-Ф., Лоренц Дж. Бауэр Т.Т., Эвиг С., Траутман М., Фогель Ф. Нозокомиальная пневмония: профилактика, диагностика, лечение// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. Т. 6, 1, С. 92-102.
4. Белобородов В.Б. Проблема витаминных препаратов и пищевых БАДов //Материалы Российской Научно-практической конференции "Узловые вопросы борьбы с инфекцией". Санкт- Петербург, 1-2 декабря 2004, С 24.
5. Фармакология: Пер. с англ./ Под ред. Р.П. Венцеля. - М.: Медицина, 2004. - 840 с.
6. Фармакология: Пер. с англ./Под ред. Р.П. Венцеля. - М.: Медицина, 1990. - 656 с.
7. Фармакология / Шерертц, Хэмптон, Ристуцина. – Под ред. Р. П. Венцела. – М.: Медицина 1990.
9. Голубев А.М., Сундуков Д.В. Роль витаминных комплексов при черепно-мозговой и сочетанной травме// Анестезиология № 6, 2003. С. 23-26.
10. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., Яковлев С.В., Еремин С.Р., Руднов В.А., Белобородов В.Б., Сидоренко С.В., Ефименко Н.А., Романовский Ю.Я. Фармакология и современные лекарственные средства - Том 5-6, 2003, с. 124-129.
16. Зубков М.Н., Зубков М.М. Госпитальные пневмонии: этиология, патогенез, диагностика, профилактика, лечение// CONSILIUM MEDICUM Том 2, 1, 2000, с. 32-38.
17. Постнова Л.Х., Титова Л.Ф. Фармакология с рецептурой. – М., 1995.
18. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств – М., 1994.
19. Потребности в аскорбиновой кислоте, витамине D , витамине B12,
фолиевой кислоте и железе доклад объедененной группы экспертов
ФАО/ВОЗ – М, 2006.
20. Микроэлементы в медицине – М,, 2004
Микроэлементы – М., 2005
21. Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005.
1 Актуальные вопросы современной фармакологии / Н. А. Семина. – М.: Медицина, 2005, С. 45
2 Брусина Е.Б. Эволюция производства витаминов и БАДов //Фармацевт, 2001, 2, С.10
3 Там же, С. 11
4 Там же, С. 12
5 Актуальные вопросы современной фармакологии / Н. А. Семина. – М.: Медицина, 2005, С. 46
6 Там же, С. 47
7 Белобородов В.Б. Проблема витаминных препаратов и пищевых БАДов //Материалы Российской Научно-практической конференции "Узловые вопросы борьбы с инфекцией". Санкт- Петербург, 1-2 декабря 2004, С 14.
8 Там же, С. 15
9 Там же, С. 16
10 Белобородов В.Б. Проблема витаминных препаратов и пищевых БАДов //Материалы Российской Научно-практической конференции "Узловые вопросы борьбы с инфекцией". Санкт- Петербург, 1-2 декабря 2004, С 18
11 Там же, С. 19
12 Там же, С. 20
13 Белобородов В.Б. Проблема витаминных препаратов и пищевых БАДов //Материалы Российской Научно-практической конференции "Узловые вопросы борьбы с инфекцией". Санкт- Петербург, 1-2 декабря 2004, С 21
14 Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005., С. 56
15 Там же, С. 57
16 Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005., С. 34
17 Брусина Е.Б. Эволюция производства витаминов и БАДов //Фармацевт, 2001, 2, С.10
18 Там же, С. 11
19Потребности в аскорбиновой кислоте, витамине D , витамине B12,
фолиевой кислоте и железе доклад объедененной группы экспертов
ФАО/ВОЗ – М, 2006.С, 111
20 Там же, С. 112
21 Микроэлементы в медицине – М,, 2004 , С 35
22 Там же, С. 23
23 Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005, С. 334
24 Там же, С. 335
25 Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005, С. 342
26 Там же, С. 343
27 Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005, С. 348
28 Там же, С. 349
29 Витамины и микроэлементы в питании // Дерябин П.М. – 2005, С. 351
30 Фармакология: Пер. с англ./Под ред. Р.П. Венцеля. - М.: Медицина, 2000. – C. 165.
31 Фармакология: Пер. с англ./Под ред. Р.П. Венцеля. - М.: Медицина, 2000. - 346.
32 Там же, С. 345