История медицинской генетики

Министерство обороны России

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Дисциплина: История Медицины

РЕФЕРАТ

Тема: «История медицинской генетики»

Санкт-Петербург

2010

Вступление

Медицинская генетика — составляющая часть и область медицины.

История медицинской генетики — составляющая часть истории медицины.

Сложно переоценить значение медицинской генетики как науки на современном этапе развития человечества.

Открытия медицинской генетики продвинули медицину в целом на новый уровень.

Медицинская генетика (или генетика человека, клиническая генетика, генопатология) — область медицины, наука, которая изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предрасположенности и условий окружающей среды.

Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, разработка путей предотвращения воздействия негативных факторов среды на наследственность человека.

Задачей же данной работы является рассмотрение всех аспектов развития данной науки:

этапы ее становления, каждый из которых связан с именем талантливого ученого или группой ученых

проблемы и трудности на пути развития

Генетика — это наука о наследственности и наследственной изменчивости. Когда мы говорим о наследственности, то имеем в виду, во-первых, материальные носители наследственности, в широком смысле их биологическую природу; во-вторых, закономерности передачи этих материальных носителей наследственности в череде поколений, что обеспечивает воспроизведение существующего разнообразия жизни на Земле, а, в-третьих, их способность направлять и контролировать индивидуальное развитие каждой особи, ее онтогенез.

Следовательно, понятие наследственности является многозначным. Так же многозначно понятие наследственной изменчивости, так как оно включает закономерности возникновения изменений в наследственном материале, наследования этих изменений и их влияния не только на онтогенез отдельной особи, но и на популяцию или даже вид в целом. Наследственная изменчивость связывает, таким образом, генетику и эволюционное учение.

«Доменделевский» период

Учение о наследственности человека зарождалось в недрах медицины из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней. Уже в трудах Гиппократа отмечалась роль наследственности в происхождении болезней: «...эпилепсия, как и другие болезни, развиваются на почве наследственности; и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от жёлчного — жёлчный, от чахоточного — чахоточный, от страдающего болезнью селезёнки — страдающий болезнью селезёнки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из их детей». Однако в дальнейшем вопрос о роли наследственности в происхождении болезней был забыт, и на первое место в теориях медицины выдвигались внешние факторы этиологии. Лишь в XVIII—XIX веках появились отдельные работы о значении наследственности в происхождении болезней (полидактилии, гемофилии, альбинизма).

Определённо можно сказать, что во второй половине XIX века утвердилось понятие о патологической наследственности у человека, которое было принято многими врачебными школами. С пониманием патологической наследственности зародилась концепция о вырождении человеческого рода и необходимости его улучшения, причём одновременно (1865) и независимо друг от друга её высказали В.М. Флоринский в России и Ф. Гальтон в Англии.

Предпосылки развития учения о наследственности человека в XIX веке вытекали из биологических открытий, революционизировавших развитие медицины: клеточной теории (Теодор Шванн) и доказательства клеточной преемственности (Рудольф Вир-хов); оформления идеи развития организмов (онто- и филогенез); объяснения эволюции на основе явления естественного отбора и борьбы за существование (Чарльз Дарвин).

Не меньшее влияние, чем биологические открытия, на развитие учения о наследственных болезнях оказали общемедицинские предпосылки. В XIX веке изучение причин заболеваний стало главным направлением в медицине. Начался период нозологизации болезней, в том числе наследственных. Например, описаны болезнь Дауна, нейрофиброматоз, врождённая дисплазия соединительной ткани и др. Изучение патологических симптомов сменилось изучением нозологических форм болезненных процессов, которые можно было прослеживать в родословных как дискретные формы.

Несмотря на то что в XIX веке учение о наследственных болезнях и закономерностях наследственности человека существенно продвинулось, в целом ещё было много противоречий. В большинстве работ этого периода факты и ошибочные представления были перемешаны. Критериев правильной интерпретации наследования болезней ещё не существовало. Генетика человека находилась на «донаучной» стадии развития. Этот период можно назвать доменделевским.

Научный этап развития

Открытия Г.Менделя

Собственно научный этап развития генетики начинается с работы Г.Менделя «Опыты над растительными гибридами», опубликованной в 1865 г. Суть этой работы заключается не в установлении правил расщепления признаков в потомстве от скрещивания гибридов у гороха, часть которых была выявлена предшественниками Менделя, а в том, что в результате количественного анализа расщепления по отдельным четким качественным признакам у потомства ученый предположил существование элементарных единиц наследственности, не смешивающихся с другими такими же единицами и свободно комбинирующимися при образовании половых клеток.

Открытие Менделя оставалось забытым 35 лет, но после его «переоткрытия» в 1900 г.-развитие генетики пошло более быстрыми темпами. Генетика стала превращаться в науку.

Только с переоткрытием законов Менделя в 1900 г. возникли уникальные возможности «инвентаризации» наследственных болезней. На примере то одной, то другой болезни непрерывно подтверждались законы Менделя либо врачами, либо биологами. Наследственность как этиологическая категория прочно вошла в медицину. Природа и причины многих болезней стали понятными.

Открытия Т. Моргана

Может быть, после Менделя самой важной вехой в развитии генетики были работы Томаса Моргана и его учеников А.Стертеванта, К.Бриджеса и Г.Меллера, выполненные на дрозофиле.

Работы Моргана заложили основы хромосомной теории наследственности, они показали, что ограничения в свободной комбинаторике некоторых генов обусловлены расположением этих генов в одной хромосоме и их физическим сцеплением.

Морганом было установлено, что сцепление генов, расположенных в одной хромосоме, не является абсолютным. Во время мейоза хромосомы одной пары могут обмениваться гомологичными участками между собой с помощью процесса, который называется кроссинговером. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще они разделяются кроссинговером. На основе этого феномена была предложена мера силы сцепления генов — процент кроссинговера — и построены первые генетические карты хромосом для разных видов дрозофилы. У дрозофилы гигантские хромосомы слюнных желез представляли собой не только идеальный объект для цитологического изучения. Морган и его сотрудники использовали хромосомные мутации как цитологические маркеры расположения генов. Собственно такое совмещение цитологического и генетического изучения хромосом и создало особый раздел генетики, который называется цитогенетикой. Чтобы стало ясным, насколько важным для генетики всех высших организмов является установление точного расположения генов в хромосомах, можно указать, что в Проекте «Геном человека» создание точных генетических карт было и даже остается одним из основных направлений исследований. Впервые предположение о том, что хромосомы являются носителями наследственной информации в клетке, было высказано еще в 1902 г. Т.Бовери, В.Сэттоном и К.Корренсом, но оно основывалось на цитологических доказательствах поведения хромосом во время деления клеток.

Евгеника

В первых двух десятилетиях XX века возникла эйфория от менделевской интерпретации многих болезней, в результате которой была существенно преувеличена роль наследственности в формировании поведения человека и в наследственной отягощённости населения. Концепция обречённости и вырождения семей с наследственной патологией стала ведущей для объяснения отягощённости общества потомством таких больных. Диагноз наследственной болезни считался приговором больному и даже его семье. На этом фоне стала набирать силу евгеника — ранее сформулированное Ф. Гальтоном направление (или даже наука) об улучшении породы (или природы) человека.

Под негативной евгеникой понимали ту её часть, которая ставила своей целью освобождение человечества от лиц с наследственной патологией путём насильственной стерилизации. Евгеника в конечном счёте «обосновывала» насильственное ограничение репродуктивной свободы. Правильнее считать евгенику не наукой, а социальным или общественным движением.

Евгенические идеи необычайно быстро распространились, и более чем в 30 странах (США, Германия, Дания, Швеция и др.) приняли форму жёстких законов о принудительной стерилизации лиц, родивших детей с эпилепсией, олигофренией, шизофренией и другими заболеваниями. В период с 1907 до 1960 г. в США было насильственно стерилизовано более 100 000 человек. В Германии за первый полный год нацистской евгенической программы было стерилизовано 80 000 человек.

В целом евгеника сыграла отрицательную роль в развитии генетики и медико-биологической науки.

Хромосомная теория

В истории науки случалось, что ошибочное положение на долгие годы становилось прописной истиной только по­тому, что никто не удосужился его проверить. До 1955 года все ученые были твердо убеждены в том, что геном челове­ка состоит из 24 пар хромосом. Ошибка произошла в 1921 году, когда техасец Теофилус Пейнтер (Theophilus Painter) сделал препаративные срезы семенников двух афроамери-канцев и одного белого, кастрированных по решению суда за «слабоумие и антиобщественное поведение», зафикси­ровал срезы в химических препаратах и микроскопировал. Пейнтер долго пытался подсчитать скучившиеся хромосо­мы в сперматоцитах несчастных мужчин и наконец решил, что их 24. «Я пришел к убеждению, что это число верно», — скажет он позже. Интересно, но другие ученые затем по­вторяли подсчеты, используя разные методы, и тоже схо­дились во мнении, что хромосом 24.

В течение 30 лет никто не осмелился опровергнуть этот «очевидный факт». Одна группа ученых прервала исследо­вание клеток печени человека, поскольку им удалось насчи­тать только 23 пары хромосом в клетках. Другой ученый разработал метод разделения хромосом, но не стал оспари­вать число 24. И только в 1955 году, когда индонезиец Джо-Хин Тьо (Joe-Hin Tjio) переехал из Испании в Швецию, в лабораторию Альберта Левана (Albert Levan), ошибка была обнаружена. Тьо и Леван, используя более современную технику, четко насчитали 23 пары хромосом. Не поверив самим себе, они взялись за фотографии, опубликованные в старых книгах по генетике человека, но и там насчита­ли только 23 пары. Воистину, нельзя найти более слепого человека, чем тот, который не хочет видеть!

Только в 1956 г. Дж.-К.Тио и А.Леван установили, что диплоидное число хромосом человека равно 46, а не 48, как думали раньше, и только в 1959 г. Ж.Лежен открыл трисомию по 21-й хромосоме как причину болезни Дауна. Такая задержка точных цитогенетических исследований кариотипа человека довольно трудно объяснима, зато в последующие годы именно цитогенетика развивалась наиболее бурными темпами по сравнению с классической, биохимической или популяционной генетикой человека.

Предпосылки открытия гена (Г. Мендель, Т. Морган, А. Гаррод, Г.Мюллер, Д. Бидл, Э. Татум, Л. Поллинг )

В 1902 году в свои 45 лет Арчибальд Гаррод (Archibald Garrod) уже считался столпом английской медицины. Он был сыном выдающегося посвященного в рыцари ученого сэра Альфреда Баринга Гаррода (Alfred Baring Garrod), чей труд о подагре, болезни, поражавшей высшие слои обще­ства, считался триумфом медицины. Яркая и стремительная карьера самого Арчибальда неотвратимо вела его к рыцар­ству после получения им в Оксфорде высочайшего звания королевского профессора медицины (за медицинскую ра­боту на Мальте во время Первой мировой войны) вслед за великим Уильямом Ослером (William Osier).Уильям Ослер (1849-1919) - канадский врач, которого еще при жизни называли иконой современной медицины. С1905 года работал в Оксфорде.

В 1902 году Арчибальда Гаррода осенила не­ожиданная догадка, которая могла прийти лишь человеку, намного опередившему свое время. Что двигало Гарродом, случайность или гений, когда почти неосознанно он при­коснулся к ответу на величайшую загадку: что представляет собой ген. Действительно, столь неожиданно четким оказалось его понимание гена, что должны были пройти годы даже после его смерти, чтобы появился кто-либо способный понять смысл сказанного Гарродом: «ген — это пропись при­готовления одного химического соединения». Более того, Гаррод даже обнаружил один из генов.

Работая в госпитале Святого Варфоломея на Грейт Ормонд-стрит в Лондоне, Гаррод столкнулся с несколькими пациентами, страдающими редким, но неопасным заболе­ванием — алкаптонурией. Помимо ряда других неприятных симптомов, таких как артрит, для больных был характерен красноватый или чернильно-черный цвет мочи и ушной серы, который они приобретали через определенное вре­мя пребывания на воздухе в зависимости от принимаемой пищи. В 1901 году Гаррод обратил внимание на одну семью, в которой двое из пяти детей страдали алкаптонурией. Это наводило на мысль, что проблема связана именно с семьей. Он обнаружил, что родители детей были двоюродными братом и сестрой. Тогда Гаррод изучил семейные истории других пациентов. Оказалось, что в восьми из семнадцати случаев алкаптонурии родители пациентов состояли друг с другом в том или ином родстве. Но болезнь не просто пере­давалась от родителей к детям. У людей, страдающих алкап­тонурией, рождались нормальные дети, но болезнь могла проявиться в следующем поколении. К счастью, Гаррод следил за последними достижениями в биологии. Его друг Уильям Бэтсон (William Bateson) был одним из тех, кого пле­нили лишь два года назад обнаруженные в архивах и пере­изданные труды Грегора Менделя (Gregor Mendel). Бэтсон как раз писал научную работу, с тем чтобы популяризиро­вать вновь обретенную теорию менделизма о рецессивах — признаках, проявляющихся в одном поколении, скрытых в следующем и вновь возникающих в третьем поколении при близкородственном скрещивании. Он даже сохранил бота­ническую терминологию Менделя, назвав эти признаки хи­мическими мутациями. До этих пор под мутациями понимали только изменения во внешнем виде растений

Идеи Менделя заинтересовали Гаррода. Вполне вероят­но, думал он, что болезнь наследуется от обоих родителей и проявляется из-за того, что в организме не хватает како­го-то вещества. Будучи хорошим специалистом не только в генетике, но и в химии, он знал, что потемнение мочи и ушной серы связано с присутствием в них гомогентизиновой кислоты. Эта кислота синтезируется в организме лю­бого человека, но быстро разрушается и выводится. Гаррод предположил, что причиной накопления гомогентизиновой кислоты может быть то, что перестает работать катали­затор, участвующий в ее разрушении. Гаррод знал, что ката­лизаторами биохимических реакций выступают ферменты, представляющие собой белки. Следовательно, наследуемый признак (ген) связан с отсутствием всего одного соедине­ния. У больных людей этот ген производит дефектный бе­лок. Но если из двух генов дефективным является только один, болезнь не проявляется, так как одного полноценно­го гена оказывается вполне достаточно, чтобы компенсиро­вать дисфункцию другого.

Так появилась теория Гаррода о «врожденных ошиб­ках метаболизма», из которой следует гораздо более фун­даментальное предположение о том, что гены кодируют катализаторы химических реакций по принципу «один ген — один белок». Гаррод писал: «Врожденные ошибки ме­таболизма происходят в результате сбоя на одном из этапов в цепи химических реакций, вызванного отсутствием или дисфункцией определенного фермента». Поскольку фер­менты — это белки, можно сказать, что именно в белках заложена «химическая индивидуальность особи». Книга Гаррода, изданная в 1909 году, тщательно рецензировалась и была положительно воспринята, но все рецензенты упу­стили самое важное в этой работе. Они хвалили автора за выяснение причины редкого заболевания, но никто из них не обратил внимания на фундаментальное значение откры­тия. Теория Гаррода оставалась незамеченной в течение последующих 35 лет, пока не была вновь открыта. К тому времени появилось много новых подтверждающих ее фак­тов и теорий наследственности, а Гаррод уже десять лет как был мертв.

Теперь нам известно, что основное назначение генов состоит в сохранении рецептов синтеза белков. Именно белки выполняют почти все химические, структурные и регуляторные функции организма. Они продуцируют энер­гию, борются с инфекцией, переваривают пищу, образуют волосы, переносят кислород и пр. Абсолютно все белки появились потому, что в организме есть гены, в каждом из которых закодирована структура определенного белка. Но обратное утверждение будет неверным. Есть гены, ко­торые не кодируют белки, например гены рибосомальных РНК, лежащие на хромосоме 1. Но даже эти гены нужны для того, чтобы создавать другие белки. Предположение Гаррода совершенно верно: от своих родителей мы насле­дуем огромный список рецептов по приготовлению раз­ных белков или по созданию устройств, необходимых для синтеза белков, и ничего больше.

Современники Гаррода упустили основную мысль его учения, но по крайней мере воздали должное его таланту. К сожалению, этого нельзя сказать о человеке, чьи идеи он наследовал, — Грегоре Менделе. Даже трудно представить себе, насколько разными были миры Гаррода и Менделя.

Мендель родился в 1822 году в маленькой деревушке Хайнцендорф (Heinzendorf), теперь Хинеице (Hynoice), в Северной Моравии и крещен по рождению Иоанном. Его отец Антон арендовал небольшой участок земли у помещи­ка, на которой трудился от зари до зари. Когда Иоанну было 16 лет и он с отличием учился в средней школе г. Троппау (Troppau), произошло несчастье. Здоровье его отца было окончательно подорвано, когда его придавило упавшее де­рево. Антону пришлось продать ферму своему зятю, чтобы дать возможность сыну окончить школу и поступить в уни­верситет Олмюце (Olmiitz). Но денег катастрофически не хватало. Чтобы получить образование, Иоанну пришлось стать монахом ордена Августинцев, взяв себе имя брат Грегор. Он без труда окончил теологический колледж в Брюнне (Briinn), теперь Брно, и стал приходским священ­ником. Этот уровень был не для пытливого ума юноши. Мендель пытался поступить в Венский университет, но провалился на экзаменах.

Менделю пришлось вернуться в Брюнн тридцатиодно­летним неудачником, годящимся только для монастырской жизни. Законы наследственности были впервые постигнуты и использо­ваны на практике не учеными, а древними неграмотными людьми, научившимися выводить сорта растений и поро­ды животных. Но эти знания никогда не были системати­зированы. Отдавая должное народным знаниям, Мендель писал: «Никогда ранее селекционерам не доводилось раз­вить свое мастерство до такой степени, чтобы уметь про­считать все доступное разнообразие форм или вычислять вероятность появления той или иной формы». После этих слов, с которыми Мендель обращался к аудитории, слуша­тели обычно засыпали.

Итак, отец Мендель, достигнув тридцатичетырехлет­него возраста, начинает серию экспериментов с горохом в монастырском саду, которые продолжались на протяже­нии восьми лет, в течение которых было высажено 30 000 саженцев разных растений (только в 1860 году— 6 000 опытных растений). Результаты эксперимента с большим опозданием изменили научный мир. Но сам Мендель по­нимал, что он получил. Результаты были публикованы им в Verhandlungen des naturforschenden Vereins Briinn (ТрудыОбщества естествоиспытателей города Брюнна) — журна­ла, который со временем занял место на полках всех веду­щих библиотек. Признание к Менделю не приходило, и он постепенно утратил интерес к работе.

В своих экспериментах в церковном саду Мендель скре­щивал разновидности гороха. Но его занятие нельзя на­звать любительской игрой в науку. Это был масштабный, системный и хорошо продуманный эксперимент. Мендель отобрал для скрещивания растения с семью парами измен­чивых признаков (фенотипом). Он скрещивал растения с гладкими и морщинистыми, а также с зелеными и желтыми горошинами. Другие пары отличались стручками: гладкие и морщинистые, зеленые и желтые, с серыми и белыми покровными волосками. Учитывалась также морфология растений: с боковыми и концевыми цветками, с длинным и укороченным стеблем. Впрочем, какое количество разных признаков он опробовал, мы не знаем. Это лишь те из них, данные по которым были опубликованы. Все перечислен­ные признаки не только поддаются селекции, но каждый из них кодируется единственным геном. Наверное, это не случайно. Мендель отобрал именно те признаки из мно­гих, которые соответствовали ожидаемым результатам. Во всех случаях гибридные растения выглядели как одна из родительских форм. Казалось, что альтернативный при­знак исчез. Но это было не так. Мендель позволил гибрид­ным растениям самоопылиться, и, как предполагалось, утраченный признак растения-дедушки вновь проявился в первозданной форме у четверти внуков. Он считает и пересчитывает: 19 959 растений второго поколения, в ко­торых доминантный признак соотносится с рецессивным в пропорции 14 949 растений к 5 010, или 2,98:1. Только в следующем столетии сэр Рональд Фишер (Ronald Fisher) с удивлением заметит, насколько это соотношение близ­ко к 3:1. Следует помнить, что Мендель был талантливым математиком, поэтому еще до начала экспериментов он предполагал получить именно такое соотношение.

Мендель как одержимый хватается за разные растения — фуксия, кукуруза и др. И всюду он находит одну и ту же про­порцию. Он понимает, что обнаружил фундаментальный закон наследственности: признаки не смешиваются друг с другом. За признаками лежат какие-то жесткие неделимые субъединицы, которые и определяют наследственность. Тут ничто не напоминает смешивание жидкостей, никако­го кровосмешения. Напротив, это больше напоминает ка­лейдоскоп, в котором случайным образом перемещаются твердые неделимые частицы. Рассуждая ретроспективно, до этой идеи можно было додуматься давно. Как иначе мож­но было объяснить факт, что в одной семье дети могут быть как с карими, так и с голубыми глазами?

Дарвин, который сформулировал свою теорию, осно­вываясь на идее наследственности путем кровосмешения, тем не менее, пару раз приходит к мысли о независимости признаков. «Недавно я поразмыслил, — пишет он Хаксли в 1857 году, — и мне пришла мысль, что размножение путем оплодотворения скорее можно представить как соеди­нение, а не как слияние признаков двух индивидуумов... Иначе невозможно понять, как из скрещенных форм вновь образуется такое же разнообразие признаков, какое было у их предков». Этот вопрос заметно волновал Дарвина. Только недавно его теория под­верглась серьезной критике со стороны шотландского про­фессора Флиминга Дженкина (Fleeming Jenkin). Дженкин на неопровержимых фактах показал, что естественный отбор и наследственность на основе кровосмешения несо­вместимы. Если в основе наследственности лежат смеши­ваемые жидкости, то теория Дарвина не будет работать, поскольку любые новые прогрессивные изменения в орга­низме просто растворятся в следующих поколениях. Для подтверждения своих доводов Дженкин привел пример бе­лого человека, который поселился на тропическом острове и пытается превратить аборигенов в европейцев, обзаве­дясь множеством жен. Кровь белого человека очень скоро сойдет на нет, и это произойдет в ближайших поколениях. В глубине души Дарвин понимал, что Дженкин прав, и даже вспыльчивый Томас Генри Хаксли (Thomas Henry Huxley) пасовал перед аргументацией Дженкина. Но Дарвин так же был убежден в том, что его теория верна. Ему бы почитать Менделя, и дважды два сложились бы вместе.

Описанный пример растворения признака в результате многочисленных скрещиваний носителя признака с теми, у кого его нет, называется «парадоксом Дженкина». В полной мере разрешить парадокс Дженкина не удалось не только Дарвину, но и современным генетикам.

Многие вещи кажутся элементарными в ретроспекти­ве, но необходимо вмешательство гения, чтобы простое стало очевидным. Менделю удалось понять, что кажущее­ся растворение признака в следующем поколении связано с тем, что каждый признак определяется не одной, а двумя субъединицами наследственности. В начале XIX века Джон Дальтон (John Dalton) доказал, что вода представляет собой миллиарды неделимых частиц— атомов, и выиграл спор с приверженцами теории непрерывности. И вот теперь Мендель доказал атомную природу биологии: в основе на­следственности лежит сочетание неделимых субъединиц. У этих субъединиц на заре генетики было много названий: факторы, геммули, пластидулы, пангены, биофоры, ай-ди и иданты. Но со временем закрепилось название ген.

В течение четырех лет, начиная с 1866 года, Мендель слал свои работы с новыми результатами в Мюнхен профессору ботаники Карлу-Вильгельму Негели (Karl-Wilhelm Nageli). Со все нарастающей дерзостью он пытался привлечь его внимание к важности своих открытий. Но все четыре года Негели не мог понять сути. Он отвечал вежливо, но несколь­ко свысока, потом посоветовал проверить полученные со­отношения на других растениях, например ястребинке. Он не мог дать более вредного совета, если бы даже очень захотел. Ястребинка — это апомиктическое рас­тение, т.е. для образования плода требуется опыление, но в действительности пыльца не прорастает, и скрещивания не происходит. Естественно, у Менделя получились стран­ные результаты. Поупражнявшись впустую с ястребинкой, Мендель забросил эти опыты и принялся за пчел. Было бы интересно, если бы ему в те годы удалось постичь их сложно переплетенную гаплоидно-диплоидную генетику.

Тем временем Негели публикует свой огромный трактат о наследственности. Безусловно, о работах Менделя в нем не было ни слова. Но что примечательно, Негели приводит свой удивительный пример наследственности, но вновь не может понять сути даже собственного примера. Негели знает, что если скрестить ангорскую кошку с кошкой любой другой породы, то у котят и в помине не будет ангорской шерстинки, но этот признак вновь проявит себя у некото­рых котят следующего поколения. Трудно найти еще луч­шее подтверждение теории Менделя о рецессивах.

В жизни Менделя был еще момент, когда он находился в шаге от признания. Чарльз Дарвин, который всегда столь пристально всматривался в новые идеи, высказанные в тру­дах других ученых, имел у себя и даже рекомендовал дру­зьям книгу В. О. Фоке (W. О. Focke), в которой ссылки на работы Менделя приводились 14 раз, но сам не удосужился заглянуть в эти труды. Видимо, Менделю так было опреде­лено судьбой, чтобы мир вновь открыл его только в 1900 го­ду, много лет спустя после его смерти и смерти Дарвина. Это произошло почти одновременно в разных местах. Сразу три ученых-ботаника — Хуго де Фриз (Hugo de Vries), Карл Коррен (Carl Corren) и Эрих фон Чермак (Erich von Tschermak) — повторили в своих лабораториях экспери­менты Менделя на разных растениях, а затем обнаружили архивные публикации.

Менделизм ворвался в биологию неожиданно. Научный мир к тому времени сжился с теорией плавной и непре­рывной эволюции. Жесткие и неделимые субъединицы наследственности с ног на голову переворачивали эти представления. По Дарвину эволюция была не чем иным, как постепенным накоплением в результате естественно­го отбора незначительных случайных изменений. Если гены — это жесткие неделимые атомы, перепрыгивающие незамеченными через поколения, как же они могут посте­пенно изменяться и отсеиваться? Но с появлением новых данных в начале XX века триумф менделизма над дарви­низмом становился все более очевидным. Уильям Бэтсон выразил мнение многих о том, что только корпускулярная природа наследственности может разрешить многие про­тиворечия теории естественного отбора. Вообще Бэтсон был скандально известной личностью, славившейся своей удивительной непоследовательностью и эгоцентризмом. Он свято верил в то, что эволюция происходит большими скачками от одной формы к другой без каких-либо переход­ных форм. Эксцентричной теории дискретности эволюции он посвятил свою книгу, вышедшую в 1894 году, после чего стал постоянным объектом нападок ортодоксальных дар­винистов. Слегка удивленный неожиданной находкой, он с распростертыми руками принял работы Менделя и пер­вым перевел их на английский язык. «В теории Менделя нет ничего, что противоречило бы кардинальной доктри­не возникновения видов, — писал Бэтсон, претендуя на роль апостола Нового Завета. — В то же время, результаты последних исследований со всей очевидностью показыва­ют необходимость избавить теорию естественного отбора от некоторых ее неестественных атрибутов... Нельзя не признать, что возведение естественного отбора в абсолют зиждется на ряде постулатов, сформулированных в рабо­тах самого Дарвина, но я абсолютно уверен, что если бы работы Менделя попали в его руки, он бы сам немедленно переписал эти постулаты».

Но именно потому, что наиболее ярким проповедни­ком идей Менделя стал Бэтсон, европейские научные круги встретили теорию с большой настороженностью. В Великобритании непримиримая борьба между мендели­стами и приверженцами биометрии продолжалась еще 20 лет. Вскоре спор, как обычно, перекинулся в США, впро­чем, там противоположные взгляды никогда не достигали такой диаметральности. В 1903 году американский генетик Уолтер Саттон (Walter Sutton) сообщил, что хромосомы ве­дут себя в точности, как наследственные факторы Менделя: в паре хромосом всегда одна наследуется от отца, а другая — от матери. Томас Хант Морган (Thomas Hunt Morgan), отец американской генетики, сразу же стал новоявленным мен­делистом. В результате Бэтсон, который терпеть не мог Моргана, быстро переметнулся в другой лагерь и возглавил борьбу с теорией хромосом. Как много в истории науки решают личные отношения между людьми. Бэтсон вскоре подвергся обструкции, а Морган стал основоположником великолепной школы генетиков и увековечил свое имя в единице измерения расстояния между генами на хромомосе — сантиморгане. В Великобритании война продолжа­лась до тех пор, пока в 1918 году свету не явился великий математический ум Рональда Фишера (Ronald Fisher), ко­торому удалось примирить дарвинизм с менделизмом, ведь в действительности Мендель не опровергал, а убедительно доказывал теорию Дарвина.

Впрочем, все еще имелись разногласия по поводу мута­ций. Дарвин основой эволюции считает изменчивость, а Мендель— стабильные и неделимые атомы наследствен­ности. Если гены — это атомы биологии, то представление о том, что они могут меняться, выглядело таким же ерети­ческим, как алхимия. Перелом произошел, когда первую индуцируемую мутацию удалось получить человеку на­столько противоположному Гарроду и Менделю, что это даже трудно себе представить. Рядом с почтенным докто­ром времен короля Эдуарда и монахом Святого Августина нам приходится поставить скандального и непоседливого Германа Джо Мюллера (Hermann Joe Muller). Как и многие блестящие, талантливые еврейские ученые, бежавшие из Германии в Америку в 1930-х годах, Мюллер пересекал в это же время Атлантический океан, только в другом направле­нии. Рожденный в Нью-Йорке сын хозяина мелкого мага­зина, торгующего металлическими деталями, он поступил на факультет генетики Колумбийского университета, но разошелся во взглядах со своим наставником, Морганом, и в 1920 году перевелся в Техасский университет. Ходили слу­хи о том, что причиной ссоры с блистательным Мюллером был антисемитизм Моргана. Но, скорее, всему виной стал несдержанный характер самого Мюллера.

Величайшая заслуга Мюллера, получившего Нобелевскую премию, состоит в открытии мутагенеза. Здесь уместно упо­мянуть об Эрнесте Резерфорде (Ernest Rutherford), который несколькими годами ранее открыл превращения атомов и доказал, что термин «атом», что по-гречески означает не­делимый, по сути своей неправильный. В 1926 году Мюллер спросил себя: «А действительно ли мутации настолько уни­кальные биологические процессы, что являются совершен­но не управляемыми и не контролируемыми, как еще совсем недавно думали о превращениях химических атомов?».

В следующем году он нашел ответ на свой вопрос. Облучая фруктовых мушек рентгеновскими лучами, Мюллер вызвал у них серию мутаций, проявившихся в следующем поколе­нии в виде всевозможных деформаций. «Мутации, — писал он, — оказались совсем не такими уж недоступными богами, творящими свои проказы из недоступной цитадели в глу­бине цитоплазмы». Так же, как и атомы, частицы Менделя должны иметь свою внутреннюю структуру, которую можно изменить с помощью рентгеновских лучей. Они все равно оставались генами после мутации, но уже другими генами.

Искусственно вызванные мутации подстегнули совре­менную генетику.

Используя методику Мюллера с рентге­новским облучением, в 1940 году Джордж Бидл (George Beadle) и Эдвард Татум (Edward Tatum) создали мутантный вариант хлебной плесени Neurospora. Бидл и Татум получали мутации у этого гриба, в результате которых культура гриба переставала расти на минимальной питательной среде и для восстановления роста требовалось добавление различных метаболитов. Было показано, что мутации вызывают блокирование определенного этапа метаболизма, который в норме обеспечивает синтез недостающего у мутантов метаболита. Поскольку метаболизм у Neurospora crassa был изучен достаточно хорошо, то стало ясно, что мутации приводят к дефекту соответствующих ферментов, необходимых для прохождения этих этапов метаболизма. В результате данных работ была высказана гипотеза «один ген — один фермент», получившая широкую известность и позднее модифицированная в формулу «один ген — одна полипептидная цепь» (модификация означает, что гены кодируют не только ферменты, но и все другие белки любого организма). Эта гипотеза полностью подтвердилась в работах многих исследователей, в том числе при изучении наследственных болезней обмена веществ у человека.

Бидл и Татум показали также, что метаболизм любого субстрата может быть представлен в виде цепочки контролируемых генами реакций, в которой каждое звено представляет собой отдельный этап этого превращения, обеспечиваемого действием особого фермента. С помощью мутаций в различных генах можно расшифровать последовательность метаболизма отдельных субстратов и установить, какие гены какие ферменты кодируют.Затем они доказали, что мутант утратил способность синтезировать некоторые соединения потому, что у него недоставало функциональ­ных версий некоторых ферментов. Они сформулировали закон, который сразу же получил известность и использу­ется с некоторыми поправками до сих пор: один ген - один белок. Это стало речитативом генетиков всего мира: один ген, один белок. В данном законе воплотилась старая догад­ка Гаррода с уточнениями современной биохимии.

Тремя годами позже настало время замечательного открытия Лайнуса Полинга (Linus Pauling). Он установил причину ужасной формы анемии, от которой страдали главным об­разом африканцы. При этой анемии эритроциты крови изгибались в виде серпа. Происходило это из-за мутации в гене, кодирующем гемоглобин. Болезнь вела себя в точном соответствии с законом Менделя. Это было убедительное доказательство того, что гены представляют собой рецеп­ты белков. Мутация вызывает изменение рецепта, из-за чего меняется сам белок.

А что же в это время делает Мюллер? Ему не до науки. В 1932 году его захватывают идеи социализма и евгеники — селекции человека. Он верит, что, планомерно скрещивая людей, можно добиться того, чтобы рождались только ге­нии, такие как Маркс и Ленин (в последующих своих кни­гах Мюллер благоразумно заменил прообразы гениев на Линкольна и Декарта). Идеи социализма и евгеники влекут его через Атлантический океан в Европу. Он приезжает в Берлин за несколько месяцев до прихода к власти Гитлера. Скоро он станет свидетелем ужасной сцены разгрома на­цистами лаборатории его шефа Оскара Фогта (Oscar Vogt), осмелившегося приютить у себя еврея.

Мюллер едет дальше на восток, в Ленинград, в лаборато­рию Николая Вавилова, как раз перед тем как великий анти­менделист Трофим Лысенко, обласканный Сталиным, на­чинает гонения генетиков-менделистов, отказывающихся принять его собственную сумасбродную теорию о том, что пшеницу, как русскую душу, нужно не выводить селекцией, а воспитанием подгонять к соответствию с требованиями нового режима. Тех, кто не соглашался поддерживать этот бред, не просто преследовали, а расстреливали. В тюрьме умирает Вавилов. Все еще не теряющий надежду Мюллер шлет Сталину копию своей книги о евгенике, но, узнав, что к его теории вождь народов не благосклонен, вовремя успе­вает уехать из СССР. Он отправляется в Испанию, чтобы принять участие в гражданской войне в составе интерна­циональной бригаде, где заведует банком донорской крови. Оттуда Мюллер перебирается в Эдинбург. Злой рок пресле­дует его. В столицу Шотландии Мюллер приезжает как раз перед началом Второй мировой войны. Он понимает, что темный зимний Эдинбург, где в лаборатории приходится ходить в перчатках, — не лучшее место для научной деятель­ности. В отчаянии он хочет вернуться в США, но в Америке не очень-то хотят видеть скандального и неуживчивого социалиста с подозрительными взглядами, к тому же жив­шего в Советском Союзе. Наконец, университет Индианы предоставляет ему должность, а всего через год он получает Нобелевскую премию за открытие мутагенеза.

Но сами гены продолжали оставаться непостижимой за­гадочной тайной. Ученые ломали голову над тем, каким об­разом в гене может быть записана структура белка. Многие полагали, что генами могут быть только другие белки. Казалось, в клетке больше нет ничего, достаточно слож­ного для выполнения такой функции. Ах да, в хромосомах есть еще одно довольно незатейливое вещество — нуклеи­новая кислота, называемая ДНК. Впервые ДНК выделил из пропитанной гноем повязки раненного солдата в не­мецком городе Тюбингене (Tubingen) в 1869 году шведский доктор Фридрих Мишер (Friedrich Miescher). Уже тогда Мишер предположил, что ДНК может быть ключом к раз­гадке наследственности. В 1892 году в своем письме дяде он высказывает удивительно пророческие мысли о том, что именно ДНК может передавать наследуемую информацию «так же, как слова в языках всего мира создаются из 24-30 букв алфавита». Но ДНК состоит всего из четырех нуклеотидов. Как такое монотонное соединение может хранить в себе информацию о сложном белке?

Расшифровка структуры ДНК. Открытие генетического кода

Но на сцену уже вышли люди, которым предстояло от­гадать великую загадку природы. В бытность Мюллера в университете Индианы в Блумингтоне (Bloomington) в его лаборатории появляется одаренный девятнадцатилетний бакалавр Джеймс Уотсон (James Watson). Вскоре он стано­вится учеником иммигранта из Италии Сальвадора Лурия (Salvador Luria). (He удивительно, что Уотсон не ужился с Мюллером.) Уотсон все больше склоняется к мысли о том, что гены состоят из ДНК, а не из белков. В поиске доказа­тельств он едет в Данию, затем, разочаровавшись в колле­гах, переезжает в 1951 году в Кембридж. Судьба столкнула его в Кавендишской лаборатории с такой же яркой личнос­тью, как он сам, — Фрэнсисом Криком (Francis Crick), ко­торый также был увлечен идеей наследственности посред­ством ДНК.

Кавендишская лаборатория — известная физическая ла­боратория Кембриджа, названная в честь основавшего ее физика Генри Кавендиша (Henry Cavendish, 1731-1810). Кроме Уотсона и Крика в этой лаборатории работали в разные годы выдающиеся физики Э. Резерфорд и акаде­мик П.П. Капица.

Карьеру Крика нельзя назвать быстрой и яркой. В свои тридцать пять он еще не получил статус PhD (PhD соот­ветствует кандидату наук). Немецкие бомбы разрушили лабораторию в Лондоне, где он должен был за­ниматься измерением вязкости теплой воды под давлени­ем. Крик не очень расстроился из-за того, что его карьера в физике зашла в тупик. Его и раньше манила к себе био­логия, поэтому он быстро нашел себе работу в Кембридже, где его темой стало измерение вязкости цитоплазмы клеток. Кроме того, он занимался кристаллографией в Кавендише. Но у Крика не хватало ни терпения для того, чтобы успешно развивать свои научные идеи, ни должной исполнительности для того, чтобы развивать чужие. Его постоянные насмешки над окружающими, пренебрежение к собственной карьере в сочетании с самоуверенностью и привычкой давать советы другим раздражали коллег по Кавендишу. Но Крик и сам был не в восторге от научной направленности лаборатории, сконцентрировавшейся ис­ключительно на белках. Он был уверен, что поиск идет не в том направлении. Тайна генов скрывается не в белках, а в ДНК. Соблазненный идеями Уотсона, он забросил соб­ственные исследования и сосредоточился на изучении мо­лекулы ДНК. Так появился великий дуэт двух по-дружески соперничающих талантов: молодого амбициозного амери­канца, знающего немного биологию, и ярко мыслящего, но несобранного тридцатипятилетнего британца, разбираю­щегося в физике. Соединение двух противоположностей вызвало экзотермическую реакцию.

Уже через несколько месяцев, собрав воедино свои и ранее полученные другими, но не обработанные данные, два ученых подошли вплотную к величайшему открытию во всей истории человечества— расшифровке структуры ДНК. Даже у Архимеда, выскочившего из ванны, не было большего повода хвалиться своим открытием, чем уУотсона и Крика, праздновавших 28 февраля 1953 года свою побе­ду в небольшом пабе «Орел» (Eagle). «Мы открыли секрет жизни», — все не мог прийти в себя Уотсон, опасаясь, что где-то была допущена ошибка.

Но ошибки не было. Все оказалось чрезвычайно просто: ДНК содержит в себе код, записанный вдоль всей ее моле­кулы — элегантно вытянутой двойной спирали, которая мо­жет быть сколь угодно длинной. Код копируется благодаря химическому сродству между составляющими химическими соединениями — буквами кода. Комбинации букв представ­ляют собой текст прописи молекулы белка, записанный пока неизвестным кодом. Ошеломляющей была простота и изящность структуры ДНК. Позже Ричард Докинз (Richard Dawkins) писал: «Что действительно было революционным в эре молекулярной биологии, наступившей после откры­тия Уотсона и Крика, — это то, что код жизни был записан в цифровой форме, до невероятного похожей на код ком­пьютерной программы».

Через месяц после того как была опубликована структура ДНК Уотсона и Крика, в один день британская экспедиция покорила Эверест и на трон взошла новая королева Англии. Если не считать небольшой заметки в News Chronicle, журна­листы оставили незамеченным открытие двойной спирали ДНК. Но сегодня ученые рассматривают это событие как величайшее открытие столетия, если не тысячелетия.

Открытию ДНК предшествовали долгие годы разочаро­ваний и поражений. Код генов, с помощью которого запи­сывается информация о наследственности, упрямо не сда­вался. Но теперь Уотсон и Крик утверждали, что открытие сделано поразительно легко, — немного рабочих версий, хорошее знание физики и научное вдохновение. Взлом кода прошел блестяще. Стало очевидным, что код генов — это комбинация четырех букв А, С, G и Т. Комбинации этих букв переводятся в текст другого алфавита, состоящего из 20 букв— аминокислот, являющихся составными субъеди­ницами белков. Но как, где и каким способом?

Лучшие идеи рождались в голове Крика, включая идею об «адаптивной молекуле» — то, что сейчас мы называем РНК. Хотя не было никаких экспериментальных предпосылок, Крик пришел к выводу о том, что такая молекула должна быть. Так и произошло. Но у Крика была еще одна идея, ко­торую называют «лучшей из всех ложных идей». Крик при­думал код для шифрования структуры белка, который был значительно более элегантный, чем код матушки Природы. Идея была в следующем. Предположим, что единицей кода является слово из трех символов — кодон. (Мысль о том, что в слове должно быть не меньше трех букв, была очевидной. Сочетание четырех букв по две буквы в слове дают только 16 возможных комбинаций, чего недостаточно для кодиро­вания 20 аминокислот.) Теперь допустим, что между слова­ми нет ни пробелов, ни знаков препинания. Исключим из кода все слова, которые могут быть неверно интерпретиро­ваны, если чтение кода начать не с той позиции. Хорошую аналогию придумал Брайан Хейс (Brian Hayes) — возьмем все трехбуквенные слова, которые можно записать по-ан­глийски буквами A, S, Е и Т: ass, ate, eat, sat, see, set, tat, tea и tee. Теперь удалим слова, которые могут быть ошибочно прочитаны, если чтение начать не с той буквы. Например, представим себе текст, записанный с помощью этих слов без пробелов и знаков препинания. Возьмем случайные во­семь символов в середине текста: «ateateat». Поскольку нам неизвестно, с какой буквы начинается текст, мы его можем прочитать по-разному: «a tea tea t», «at eat eat» или «ate ate at». Таким образом, из трех слов «tea», «eat» и «ate» в на­шем словаре должно остаться только одно, чтобы избежать ложного прочтения.

Крик проделал те же манипуляции с буквами А, С, G и Т. Он сразу же удалил из словаря ААА, ССС, GGG и ТТТ. Затем он сгруппировал оставшиеся 60 слов таким образом, чтобы каждая группа содержала слова из тех же трех букв, следую­щих друг за другом в том же порядке. Например, слова ACT, СТА и ТАС объединены в группу, поскольку в них С всегда стоит после А, А — после Т, а Т — после С. В другой группе мы имеем слова АТС, ТСА и CAT. Если вы проделаете то же самое, то получите ровно 20 групп — столько же, сколько разных аминокислот используется в белках! Казалось, это не могло быть простым совпадением. По Крику только одно слово из группы кодировало аминокислоту, а остальные сло­ва должны были быть под запретом в генетическом коде.

Напрасно Крик призывал не относиться слишком серьез­но к его версии генетического кода: «Наши предположения и догадки относительно генетического кода, который нам предстоит разгадать, настолько шатки и умозрительны, что мы не можем на них полагаться. Мы взяли их за осно­ву просто потому, что, базируясь на простых и допустимых с точки зрения физики постулатах, нам удалось получить магическое число 20». Ведь открытая на тот момент струк­тура двойной спирали ДНК сама по себе не предоставляла никаких свидетельств относительно генетического кода. Но ликование ученых не прекращалось. Через пять лет уже никто не сомневался в верности кода Крика.

Однако время теорий стремительно уходило. На сме­ну им шел эксперимент. В 1961 году Маршалл Ниренберг (Marshall Nirenberg) и Иоганн Маттеи (Johann Matthaei) расшифровали одно «слово» генетического кода. Для это­го они просто синтезировали молекулу РНК, состоящую только из буквы U (урацил — эквивалент тимина (буквы Т) в молекуле ДНК). Затем синтезированные молекулы были помещены в суспензию рибосом и активированных амино­кислот. Система заработала, выдав на-гора белковый поли­мер, состоящий из одной аминокислоты — фенилаланина. Первое слово кода было взломано: UUU означает фенилаланин. Это открытие похоронило лишенный знаков препи­нания код Крика. Если бы Крик был прав, генетикам никог­да не пришлось бы столкнуться с мутацией «сдвига рамки считывания», когда потеря одного нуклеотида в середине гена превращает в мусор весь последующий код. Впрочем, версия кода, которую предпочла Природа, хотя и не столь элегантна, но более устойчива к мутациям замены одного нуклеотида на другой, поскольку одна и та же аминокислота может кодироваться несколькими кодонами.

По крайней мере до середины 60-х годов XX в. человек как объект исследования не очень привлекает генетиков. Основные усилия, связанные с попытками изучить механизм действия генов, реализуются на других объектах, прежде всего бактериофагах (вирусы бактерий) и E.coli. Даже дрозофила отходит на второй план. В 1962 г. в результате изящных экспериментов с индуцированными профлавином мутациями в фаге Т4 Френсис Крик и Сидней Бреннер расшифровывают генетический код. Подтверждение правильности этой расшифровки примерно в то же время получают на бесклеточной системе биохимики — Маршалл Ниренберг и Генрих Маттеи.

Расшифровка генетического кода стала блестящим завоеванием генетики, она объяснила, каким образом язык ДНК переводится на язык молекул белка.

Собственно говоря, открытие генетического кода, общего для всех живых организмов на Земле, явилось завершающим этапом развития теории гена как элементарной основы наследственности. Были получены данные о химической природе гена, механизме передачи наследственной информации, которая содержится в гене в виде последовательности нукле-отидов, наконец, о механизме реализации генетической информации, в которой закодирована структура всех белков любого организма и которая расшифровывается с помощью генетического кода.

К 1965 году уже весь код был известен, и началась эра современной генетики. Вершины, которые с таким трудом покоряли генетики 1960-х, в 1990-х годах стали рутиной. И вот, в 1995 году наука вернулась к давно уже умершим паци­ентам Арчибальда Гаррода с их чернеющей мочой. Теперь наука уже точно могла сказать, в каком месте и в какой хро­мосоме происходит грамматическая ошибка кода, ведущая к алкаптонурии. История этой болезни оказалась в сжатом виде историей генетики XX столетия. Напомним, алкаптонурия — это очень редкое и неопасное заболевание, легко устранимое, если придерживаться определенной диеты. Именно поэтому болезнь оставалась неинтересной для врачей и науки. В 1995 году два испанских ученых, подтал­киваемые главным образом значимостью болезни в плане истории генетики, взялись за раскрытие тайны. В экспе­риментах с плесневым грибком Aspergillus им удалось по­лучить мутант, который накапливал пурпурный пигмент при наличии в среде фенилаланина — гомогентизиновую кислоту. Как и предполагал Гаррод, у мутанта была нефунк­циональная версия фермента гомогентизатдегидрогеназы. Разрезав геном грибка на кусочки с помощью специальных ферментов, ученые установили фрагменты ДНК, которые делали мутант отличным от исходной культуры. В конце концов им удалось отыскать интересуемый ген в геноме грибка. Воспользовавшись последовательностью нуклеоти-дов гена, ученые провели поиск среди известных последо­вательностей нуклеотидов генома человека в надежде най­ти что-то похожее. Удача им улыбнулась. На длинном плече хромосомы 3 находился «абзац» ДНК, последовательность букв в котором на 52% совпадала с последовательностью букв в гене грибка. Выделив этот ген у больных алкаптонурией и сравнив его с соответствующим геном здоровых людей, ученые обнаружили отличие в одну «букву» либо в 60-й, либо в 90-й позиции от начала гена. С потерей одной «буквы» из-за сдвига рамки считывания теряется смысл всего последующего текста гена. Синтезируемый белок ста­новится нефункциональным и не может выполнять свою работу.

Это пример «скучного» гена, выполняющего «скучную» биохимическую работу в организме человека, поломка ко­торого ведет к «скучной» болезни. В нем нет ничего удиви-тельного или уникального, например тайных связей с интел­лектом человека или гомосексуальными наклонностями. Он ничего не расскажет нам о происхождении человека. Он не проявляет своего эгоистичного характера, как некоторые другие гены. Он не нарушает законов Менделя и не может убивать или калечить. У всех живых существ на планете этот ген делает одну и ту же работу. Он есть даже у пекарских дрожжей и выполняет те же функции, что и у человека. Тем не менее ген гомогентизатдегидрогеназы заслужил упомина­ния в истории генетики за ту роль, которую он сыграл в по­нимании законов наследственности. Даже этот унылый ма­ленький ген символизирует красоту и совершенство законов природы, сформулированных когда-то Грегором Менделем, являясь их материальным воплощением в микроскопиче­ской спирально завитой двуцепочечной молекуле из четы­рех букв, лежащей в основе всего живого на Земле.

Стремительное развитие генетики в последние два десятилетия называют не иначе как революцией. Начиная с 1990-х годов, когда в практику вошли прин­ципиально новые методы исследований ДНК, каждый год приносит больше от­крытий, чем было сделано за все предыдущие годы, начиная со старины Менделя.

в конце XX века генетика вплотную подошла к решению одного из фундаментальных вопросов биологической науки - вопроса о полной расшифровке наследственной информации о человеке.

В реализации грандиозного проекта по расшифровке генетического кода ДНК, получившего название HUGO (Human Genome Organization) приняли участие 220 ученых из разных стран, в том числе и пять советских биологов. В нашей стране была создана собственная программа «Геном человека», руководителем которой стал академик Александр Александрович Баев.

Впервые идея организации подобной программы была выдвинута в 1986 году. Тогда идея показалась неприемлемой: геном человека, то есть совокупность всех его генов содержит около трех миллиардов нуклеотидов, а в конце 80-х годов затраты на определение одного нуклеотида составляли около 5 долларов США. Кроме того технологии 80-х позволяли одному человеку определять не более 100 000 нуклеотидов в год. Тем не менее, уже в 1988 году Конгресс США одобрил создание американского проекта исследований в этой области, руководитель программы Дж. Уотсон так определил ее перспективы: «Я вижу исключительную возможность для улучшения человечества в ближайшем будущем». Осуществление российской программы началось в 1989 году.

Самый крупный в истории человечества международный биологический проект "Геном человека" был начат в 1989 году, и тогда считали, что расшифровать все гены человека удастся лишь за век. Однако через 10 лет "прочли" уже 3 млрд наших генов и определили новый оптимистический срок - 2003 год. Все мы были поставлены 12 февраля 2001г. перед неповторимым фактом в мире научных достижений – сходу две большие, независящие друг от друга группы ученых сделали заявление о полной расшифровке генома человека. Триумфальное заявление о полной расшифровке структуры генома сделали лидеры шести стран - Великобритании, Германии, Китая, США, Франции, Японии.

ИСТОРИЯ ГЕНЕТИКИ В РОССИИ

На рубеже 20-х годов генетика возникает и в России.

Николай Константинович Кольцов (1872-1940) на базе народного университета создал в 1917 г. первый и лучший на то время в Европе Институт экспериментальной биологии (ИЭБ). В 1921 г. он предложил зоологу С.С.Четверикову организовать в ИЭБ генетическую лабораторию. Отсюда и ведет свое начало знаменитая Московская школа генетики с такими именами как Б.Л.Астауров, Е.И.Балкашина, С.М.Гершензон, Н.П.Дубинин, Д.Д.Ромашов, А.С.Серебровский, Н.В.Тимофеев-Ресовский. Уже к середине 1923 г. вышли труды Института и номера двух новых журналов. Четвериков проводил на своей квартире семинар-кружок по проблемам эволюции под названием СООР ("совместное орание"). Участники отбирались по типу эмпатии, они должны были свободно читать на трех языках научную литературу. В кружке создавалась атмосфера, оптимальная для развития научного таланта, широты и критичности мышления. Н.В.Тимофеев-Ресовский, оказавшись затем в Германии, организовал по типу СООР европейские семинары (или "трепы", по его словам) с участием многих известных биологов и физиков Европы, например, Нильса Бора.

Уже в середине 20-х годов авторитет Кольцовского института столь возрос, что из Германии приехал профессор О.Фогт, директор Института мозга, просить Кольцова командировать в Берлин молодого русского ученого для организации лаборатории генетики. Так Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский оказался в Германии. Он перенес в Европу традиции и стиль русской биологии и Московской школы генетиков.

В Петербурге возникла своя школа генетики, связанная прежде всего с именами Юрия Александровича Филипченко (1882-1930) и Николая Ивановича Вавилова (1887-1943). Уже в 1913 году зоолог Филипченко начал читать в Петербургском университете первый в России факультативный курс генетики. В 1918 году он создал первую в России кафедру экспериментальной зоологии и генетики. Его учеником и ассистентом был Ф.Г.Добржанский, который вскоре в 1927 году получил стипендию Рокфеллера для работы в лабораториии Моргана и остался в США, будучи признан затем главой американских эволюционных биологов.

В 1921 году Вавилов переезжает из Саратова в Петроград и вскоре возглавляет Всесоюзный институт растениеводства - ВИР. В короткие сроки Вавилову удалось создать ансамбль первоклассных исследователей, объединенных грандиозной задачей: собрать в ВИРе мировую коллекцию культурных растений и их сородичей, выявить потенциал ценных генов и ввести их в селекцию. За 10-15 лет эта задача была, в основном, выполнена.

В 1926 году С.С.Четвериков публикует большую программную статью о связи теории эволюции и генетики. Как и в случае с Менделем, эта статья знаменовала собой рождение новой области - генетики популяций. Она включала ряд новых концепций, предсказаний и описание методов их проверки. Прежде всего это концепция "мутационного давления", процесса возникновения новых наследственных изменений (мутаций) - столь же неизбежного для пригородных видов, сколь неизбежен радиоактивный распад. Каждый вид "впитывает" в себя вновь возникающие мутации, они накапливаются в скрытом состоянии и могут служить источником эволюционных преобразований. Был сделан важный концептуальный вывод, что накопленное генное разнообразие должно выявляться в условиях изоляции и уже без всякого отбора приводить к различиям между популяциями и индивидами в природе. Четвериков создал понятие "генотипическая среда", а А.С.Серебровский ввел другое, столь же известное ныне, понятие "генофонд" - для сопоставления генных различий между популяциями. Таким образом, удалось связать теорию Дарвина с менделевской генетикой.

Предсказание Четверикова о мутационном резерве видов было экспериментально доказано в работах его учеников (Н.В.Тимофеев-Ресовский, С.М.Гершензон, Н.П.Дубинин), а затем и в исследованиях, начатых в США по инициативе российского эмигранта Ф.Г.Добржанского. Удалось разработать методы количественной оценки степени мутационного давления, определить концентрацию и частоту возникновения в природе разного рода мутаций. Появилась возможность изучать в экспериментах начальные этапы процесса эволюции.

Способность к матричному самовоспроизведению нуклеиновых кислот ДНК и РНК рассматривается ныне как основа жизни. Но именно Н.К.Кольцов в 1927 году выдвинул концепцию, что хромосомы представляют собой гигантские молекулы, способные к самовоспроизведению. Этот постулат уже в 30-е годы получил косвенное подтверждение в начатых Тимофеевым-Ресовским в Германии работах по радиационной генетике. Их цель была установить, с какой частотой возникают мутации под действием разных доз и видов облучения. В итоге, количественные расчеты привели к важному выводу, что повреждения, вызываемые облучением, являются не мульти- а мономолекулярными. Это хорошо гармонировало с идеей Кольцова о хромосоме как одной гигантской молекуле. На основе выдвинутого "принципа попаданий" удалось впервые определить примерный молекулярный объем гена. Эти экспериментальные и концептуальные открытия были опубликованы в 1935 году в совместной статье Тимофеева-Ресовского с физиками Циммером и Максом Дельбрюком и, по общему признанию, легли в основу молекулярной биологии. Статья была по достоинству оценена в вышедшей в начале 40-х годов книге нобелевского лауреата физика Шредингера "Что такое жизнь с точки зрения физики". А уже под влиянием этой книги после войны многие физики и химики перешли в биологию. Именно под влиянием Н.В.Тимофеева-Ресовского физик Макс Дельбрюк стал генетиком и получил затем Нобелевскую премию.

Попытка выяснить строение гена была предпринята в серии работ на дрозофиле А.С.Серебровского и его учеников (Н.П.Дубинин, Б.Н.Сидоров, И.И.Агол, Н.И.Шапиро). Атака на ген оказалась успешной. Впервые был сделан вывод о делимости гена и его сложной линейной структуре. В середине 30-х был открыт и изучен "эффект положения" генов, когда нормальный ген, будучи искусственно перенесен в другое место хромосомы, менял характер своего проявления (Н. П. Дубинин, Б.Н.Сидоров, В.В.Хвостова, А.А.Прокофьева-Бельговская). Этот феномен, связанный с регуляторными отношениями между генами, является и ныне одной из горячих точек современной науки.

Из работ отечественных генетиков, наибольшее мировое признание, получили, пожалуй, работы академика Н.И.Вавилова и его коллег по ВИРу. Вавилов был одновременно генетиком, систематиком, эволюционистом, физиологом растений, выдающимся организатором науки и общественным деятелем, а также крупным географом-путешественником. Отметим здесь только три его новые концепции: 1) закон гомологических рядов в наследственной изменчивости, 2) учение о центрах происхождения культурных растений; 3) представление о сложной полиморфной структуре биологических видов. Закон Вавилова устанавливал определенные правила формообразования и позволял предсказывать у данного вида, еще не открытые, но возможные признаки (аналогия с системой Менделеева). Исходя из своей идеи о центрах происхождения культурных растений, Вавилов организовал беспрецедентные по масштабу экспедиции в разных континентах по сбору их сородичей с целью резкого расширения генофонда и использования его в селекции. Один пример. До Вавилова был известен лишь один вид культурного картофеля, разводимый в Европе. Проведенные в 20-е годы сотрудниками Вавилова экспедиции в горные районы Анд (Перу, Боливия, Чили) позволили найти около 230 новых клубненосных видов картофеля, гены которых стало возможным использовать в селекции, прежде всего на устойчивость к вредителям!

Подобные коллекции были созданы по десяткам видов культурных растений. До сих пор коллекция ВИРа содержит крупнейший в мире "банк генов", без которого невозможна современная селекция культурных растений. Вавилов обладал неуемной энергией, спал 4-5 часов в сутки, был полон планов. В 1940 г. в возрасте 53 лет, полный сил и энергии, он был арестован и замучен в тюрьме.

Широкую известность получили работы сподвижников Вавилова в области изучения хромосом. Так, Г.А.Левитский ввел в биологию термин "кариотип" - для описания базовых особенностей морфологии хромосом одного вида и сравнения их между собой у разных организмов и видов. В 1934 году он впервые у растений показал, как под действием облучения хромосомы распадаются на фрагменты и перестраиваются.

Ныне, в конце ХХ века у всех на слуху слова "генная инженерия". Между тем, еще в 20-е годы ученик Вавилова Г.Д.Карпеченко, работая в ВИРе, создал удивительный метод хромосомной инженерии. Его работы входят теперь во все учебники по генетике. Он показал возможность преодоления бесплодия отделенных гибридов за счет удвоения наборов хромосом обоих родителей. Таким путем впервые были получены гибриды между капустой и редькой, а затем созданы новые виды пшениц при их отдаленной гибридизации друг с другом и с сородичами. Этим методом широко пользовалась и природа, создавая новые виды растений. Впоследствии ученик Четверикова академик Б.Л.Астауров путем хромосомной инженерии впервые получил отдаленные гибриды у животных на примере тутового шелкопряда.

В 1932 г. под впечатлением успехов генетики в России было решено провести очередной Международный Генетический Конгресс. Но на это советские власти не дали разрешения. Надвигалась эпоха Лысенко. К началу 40-х годов Вавилов и его коллеги Левитский, Карпеченко, Л.Говоров были репрессированы.

Где корни случившегося в 1948 году погрома генетики и воцарения Лысенко? Первое после революции десятилетие - период бурного роста и успехов русской генетики, возникшей на крепком биологическом фундаменте. Отношение власти к науке было амбивалентное. С одной стороны, естественные науки, и в их числе генетика, получали солидную государственную поддержку. Открывались новые вузы, кафедры, музеи, под которые нередко отдавались старинные особняки и дворцы. Сотрудники и студенты были полны оптимизма и энтузиазма. Политика государственного попечительства совпадала с интересами и устремлениями таких научных гигантов, как Н.И.Вавилов. Эта невиданная ранее для стран Европы государственная поддержка пропагандировалась, поражала и гипнотизировала большинство западных ученых. Но не всех, ибо была и оборотная сторона. Уже учитель Вавилова, знаменитый английский генетик У.Бэтсон, приглашенный в 1925 году на 225-летний юбилей Академии наук, заметил тревожную дисгармонию: на фоне роста науки происходило явное ограничение ее свободы. Режим фетишизировал науку, но одновременно низводил ее на роль служанки ("наука на службе социализма") в социалистической "перестройке" общества.

Все, что не соответствовало этим целям - подавлялось. Поэтому, одновременно с ростом естественных, уже в первые годы революции были просто разгромлены социальные науки: история, философия и те течения общественной мысли, которые хоть в малейшей мере оппонировали или выходили за рамки марксистской догмы. Наука попала в золотую клетку. С 1929 г. с началом Великого Перелома возрастает роль репрессивных органов. Одной из первых жертв стал профессор С.С.Четвериков и его лаборатория. По нелепому доносу его арестовывают и без суда и следствия ссылают в Свердловск. Он уже никогда не возвращается в Москву. Лаборатория распадается, ряд ее членов также подвергаются ссылке. Другие, спасаясь от репрессий, уезжают из Москвы.

Кольцова глубоко интересовала генетика человека. В своем ИЭГ он начал исследования по изучению близнецов и основал в 1922 г. "Русский евгенический журнал". В опубликованной в 1923 г. в этом журнале статье "Генетический анализ психических особенностей человека" Кольцов наметил программу исследования на десятилетия. В 1932 году по его инициативе был создан Медико-Биологический институт, работавший с таким энтузиазмом и энергией, что за 4 года вышло 4 тома оригинальных работ, многие из которых до сих пор не утратили актуальности. Однако, в 1936 году институт в одночасье был закрыт, а его директор С.Г.Левит вскоре расстрелян. Все работы по генетике человека и медицинской генетике были прерваны на четверть века. В итоге целые поколения врачей остались без столь необходимых генетических знаний.

Истории воцарения и господства Лысенко в 1948 г. посвящены многие книги. Отметим здесь главное. Боевая операция по разгрому генетики на Сессии ВАСХНИЛ в августе 1948 года, которую проводил Лысенко, была лично одобрена Сталиным. Дух времени передает приказ министра высшего образования Кафтанова от 23.08.1948 года: "Обеспечить коренную перестройку учебной и научно-исследовательской работы в направлении вооружения студентов и научных работников передовым прогрессивным мичуринским учением и решительного искоренения реакционного идеалистического вейсманистского (менделистско-морганистского) направления". Знакомые слова партийного новояза: перестройка, искоренение, реакционное, непримиримое, борьба... Были сразу уволены десятки и сотни ведущих профессоров и преподавателей. Из библиотек изымались и уничтожались по спискам биологические книги, основанные на менделевской генетике. Пламя погрома перекинулось на цитологию, эмбриологию, физиологию и достигло даже таких отдаленных областей, как квантовая химия.

После смерти Сталина в 1953 г., в период "оттепели", усиливается противостояние лысенковскому обскурантизму. Начиная с 1953 г. известный эволюционист проф. А.А.Любищев и вернувшийся из лагеря генетик В.П.Эфроимсон посылают в ЦК партии, в журналы, ведущим биологам серии критических статей о монополии Лысенко в биологии, анализируя большой урон со стороны лысенковщины сельскому хозяйству, медицине, экономике. В 1955 г. в ЦК партии было направлено знаменитое "письмо трехсот", подписанное ведущими биологами, затем к нему присоеденились письмо ряда академиков-физиков. В 1956 г. проф. М.Е.Лобашев начинает читать курс классической генетики на возглавляемой им кафедре генетики в Ленинградском университете. В это же время в Институте биофизики и Институте атомной энергии создаются генетические лаборатории, а затем в 1957 г. Институт цитологии и генетики в Сибирском отделении АН СССР (Академгородок, Новосибирск).

Вместе с тем, еще в декабре 1958 г. была разогнана редакция "Ботанического журнала" во главе с акад. В.Н.Сукачевым за публикацию серии критических статей об идеях Лысенко. В 1963 г. такая же участь постигла журнал "Нева" за яркую и смелую статью генетиков В.С.Кирпичникова и Ж.А.Медведева "Перспективы советской генетики". Однако явное падение Лысенко началось лишь вслед за падением Н.С.Хрущева в 1964 г. В сентябре 1965 года на заседании Президиума АН под руководством акад. М.В.Келдыша впервые, наконец, открыто подверглись критике методы и результаты деятельности Лысенко. В 1965 г. он был снят с поста директора академического Института генетики, который он занимал целых четверть века лет после ареста Вавилова, навязывая через систему государственных учреждений свои бредни.

В этом кратком очерке можно назвать лишь наиболее важные работы отечественных генетиков последней трети ХХ века. К ним, в первую очередь, относится, сделанное И.А.Рапопортом открытие супермутагенов - веществ, в десятки и сотни раз повышающих частоту возникновения мутаций у самых разных организмов. С использованием супермутагенов сделаны важные работы в теории мутаций, получены новые штаммы антибиотиков и новые сорта растений (Рапопорт останется в истории генетики и как единственный биолог, который в 1948 году открыто отказался признать лысенкоизм).

Несомненным достижением отечественной генетики является открытие у животных на примере дрозофилы "прыгающих генов" и свидетельства того, что эти гены вызывают вспышки нестабильных мутаций в лаборатории и природе и связаны с адаптивными преобразованиями генетической системы клетки. Оригинальные результаты, полученные в рамках этого направления российскими генетиками, включая мировые исследования по этой проблеме, были обобщены в замечательной сводке Р.Б.Хесина "Непостоянство генома". Эта сводка несомненно войдет в золотой фонд российской науки. В ней обосновано положение о потенциальном единстве генофонда земных организмов за счет горизонтального переноса генов вирусами и другими подвижными элементами. С именем Р.Б.Хесина, ученика А.С.Серебровского, связано зарождение и развитие молекулярной генетики в стране, которое происходило под крышей Института атомной энергии.

Блестящий цитолог и генетик В.В.Прокофьева-Бельговская, ученица Ю.А.Филипченко, создала школу цитогенетиков, изучающих поведение и структуру хромосом человека в норме и патологии ("хромосомные болезни"). Вместе с другим генетиком, В.П.Эфроимсоном, они возродили исследования по медицинской генетике.

Заключение

Предметом медицинской генетики служит изучение явлений наследственности и изменчивости на всех уровнях организации и существования живого: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом.

С периода зарождения (начало XX века) и особенно в период интенсивного подъема (50-е годы XX века) генетика развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина.

В своём развитии она постоянно «подпитывалась» как из обшебиологических концепций (эволюционное учение, онтогенез), так и из генетических открытий (законы наследования признаков, хромосомная теория наследственности, информационная роль ДНК). В то же время на процесс становления генетики как науки постоянно существенно влияли достижения теоретической и клинической медицины.

Человек как биологический объект изучен детальнее, чем любой другой объект генетического исследования (дрозофила, мышь и др.). Изучение патологических вариаций (предмет врачебной профессии) служило основой для познания наследственности человека.

В свою очередь развитие генетики ускоряло развитие теоретических дисциплин (например, молекулярной биологии) и клинической медицины (например, новой области в медицине — учения о хромосомных болезнях).

Список использованной литературы

1. Ридли М. Геном: автобиография вида в 23 главах. - М. Эксмо, 2008.

2. Иванов В.И. Генетика. - М: Академкнига, 2006.

3. Бочков Н.П. Генетика человека. -М., 1978.