Место ноотропов в геронтопсихиатрии

Рефераты по медицинским наукам » Место ноотропов в геронтопсихиатрии

С огласно определению С. Giurgea к группе ноотропов относятся средства избирательно активирующие процессы обучения и памяти повышающиеэффективность межполушарного взаимодействия и резистентность к воздействию веществ вызывающих амнезию. Кроме того ноотропил (Н) повышает устойчивостьмозга к воздействию широкого круга повреждающих факторов. В настоящее время эти особенности клинического действия рассматриваются как два основных компонентаноотропного эффекта и обозначаются как антиамнестический (мнемотропный) и церебропротективный. Указанные свойства привлекли внимание геронтопсихиатров кН сразу же после его внедрения в клиническую практику что связано с особенностями психической патологии в старости. Во-первых нарушенияинтеллектуально-мнестических функций являются одним из наиболее частых проявлений психического старения и занимают центральное место в клиническойкартине деменций позднего возраста. Во-вторых патогенез как органических так и функциональных заболеваний в старости сложен. Взаимодействие собственнопроцессов старения сопутствующих ему факторов риска (соматогенный психогенный цереброорганический) и патогенетических механизмов развития заболеванийявляется одной из наиболее важных проблем геронтопсихиатрии и источником многих специфических для позднего возраста дифференциально-диагностических итерапевтических трудностей. В упрощенном виде эти взаимоотношения представлены в схеме Н. Lehmann предложившего модель геронтопсихиатрического цикла основными звеньями которого являются возрастные нарушения мозгового метаболизма снижение кровотока с ишемией мозга и внешние стрессовыевоздействия. Появление ноотропов обладающих способностью воздействовать на все звенья открывало новые возможности терапии психических заболеваний в старости.Дальнейшие исследования позволили уточнить механизмы действия Н и открыть новые важные для геронтопсихиатрии свойства этого препарата.
Геропротективное действие
К настоящему времени накоплены данные показывающие способность Н восстанавливать целый ряд важных биохимических и функциональныхизменений в клетках стареющего мозга что позволяет говорить о его геропротективном действии. Ведущее значение в механизме действия Н отводитсяего способности восстанавливать текучесть нейрональных мембран. В современных теориях старения изменение клеточных мембран (в частности их липидногосостава) рассматривается как один из наиболее важных механизмов. Было показано что Н меняет обмен фосфолипидов и восстанавливает текучесть клеточных мембран.Предполагается что именно этот механизм лежит в основе воздействия Н на функциональную активность нейрональных рецепторов в том числе участвующих вмеханизмах памяти. В процессе физиологического старения уменьшается плотность и снижается функциональная пластичность нейрорецепторов. Обнаружено что Ноказывает широкое модулирующее действие на нейротрансмиссию преимущественно на постсинаптическом и в меньшей степени на пресинаптическом уровне увеличиваяобратный захват и обмен нейротрансмиттеров. Экспериментальные исследования показали что Н восстанавливает количество и нормализует функциональноесостояние участвующих в механизмах памяти М-холинергических и N-метил-D-аспартатчувствительных рецепторов а также хотя и в меньшей степени повышает эффективность допаминергической серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии. Другой важный механизм действия Н скоторым связывают его нейропротективный эффект – стимулирующее влияние на энергетический метаболизм и процессы биосинтеза в клетке. Основныеметаболические процессы в стареющем организме протекают менее интенсивно чем в более ранние возрастные периоды. Н как в условиях физиологического старения так и при наличии дополнительных патогенных факторов (гипоксия ишемия интоксикация и др.) усиливает обмен АТФ активирует аденилаткиназу чтопозволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата и развития ацидоза. Он препятствует образованию свободных радикалов участвующихкак в процессах физиологического старения так и в патогенезе многих психических заболеваний. Другая особенность нейрометаболического действия Н –усиление биосинтеза РНК и белков за счет поддержания активности полирибосомального аппарата. Важное значение при использовании Н в старостиимеет его цереброваскулярное действие и положительное влияние на процессы микроциркуляции (уменьшение агрегации тромбоцитов увеличение деформируемостиэритроцитов снижение адгезии эритроцитов к поверхности эндотелия и вязкости крови снятие спазма сосудов без вазодилатации).
Таким образом в результате экспериментальных исследований был достигнут существенный прогресс в понимании механизмов действия ноотропила что явилось ценной теоретической базой для его клинического изучения в старости.
Показания к назначению
Воздействие на целый ряд неспецифических механизмов участвующих как в процессах нормального старения так и в патогенезепсихических заболеваний в позднем возрасте определяет широкий спектр показаний к назначению ноотропила в старости: 1) психоорганические синдромы включая испецифические для старости возрастные нарушения памяти и деменции позднего возраста; 2) комплексная терапия функциональных психозов реактивных иневротических состояний патогенез которых в этом возрастном периоде осложняется как собственно возрастными изменениями так и сопутствующимистарению факторами что в ряде случаев может быть причиной резистентности к обычным методам терапии; 3) лечение и предупреждение осложненийпсихофармакотерапии.
Результаты клинико-эпидемиологического исследования проведенного в отделе геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН показали что Н являетсяодним из наиболее часто использующихся в геронтопсихиатрической клинике психотропных препаратов. В течение 2 лет были обследованы все больные поступившиев отделение и получившие один или несколько курсов психотропной терапии. Методика исследования была описана ранее. Было обследовано 566больных получивших 1046 курсов психофармакотерапии. Н применялся в 35% всех курсов психотропной терапии и занимал 3-е место по частоте использования послереладорма и реланиума. При этом Н использовался приблизительно с одинаковой частотой при разных нозологических формах психической патологии в старости.
Эффективность в позднем возрасте (открытые исследования)
Среди открытых клинических исследований особый интереспредставляет серия работ проведенных на больших (от 3000 до 11500 больных) выборках. Были обследованы больные в широком возрастном диапазоне (отинволюционного периода до глубокой старости) наблюдавшиеся у врачей общей практики и гериатров с жалобами на разнообразные психопатологические иневрологические симптомы связанные с процессами старения и нарастающей церебрально-сосудистой недостаточностью: нарушения памяти внимания иинтеллектуальных функций не достигающих степени клинически выраженной деменции симптомы недостаточности церебрального кровообращения(головокружение головные боли шум в голове и др.) астенические расстройства депрессивные реакции трудности адаптации. Н назначали больным в суточной дозе2 4 – 3 г в течение 1 – 6 мес. Для определения его эффективности использовали глобальную оценку врача и пациента короткие опросники и шкалыинтеллектуально-мнестических функций настроения и активности. Анализировали эффективность Н в общей группе больных и отдельных подвыборках: старческоговозраста с церебрально-сосудистой недостаточностью нарушением интеллектуально-мнестических функций. Н оказался эффективным в разных выборкаху 60 – 88% больных согласно оценке врача и у 60 – 70% согласно самоотчету пациентов. Улучшение интеллектуально-мнестических функций было зарегистрированоу 62 – 67% пациентов а в исследовании с использованием коротких тестов на оценку памяти – у 84– 88%. Астенические расстройства редуцировались у 63 – 66%больных цереброваскулярные симптомы – у 50 – 70% больных депрессивные расстройства и нарушения адаптации - у 25 – 60%.
Таким образом показана высокая эффективность Н при широком круге расстройств пограничного уровня характерных для позднего возраста.Достоинством этих исследований является то что они позволяют охватить большое количество больных и проводятся в обычных клинических условиях без техограничений которые неизбежны в ситуации планируемого клинического эксперимента. Их основным недостатком является отсутствие четкихдиагностических критериев при отборе больных и достаточно схематичная оценка эффективности.
Эффективность в старости (двойные слепые исследования)
Эффективность Н изучалась при двух формах патологии:нарушениях памяти связанных с возрастом и деменциях позднего возраста.
1. Нарушения памяти связанные с возрастом
Нарушения памяти связанные с возрастом представляют собой пока еще недостаточно четко очерченную диагностическую категорию. В DSM-IVкогнитивные нарушения связанные с возрастом (780.9) включают состояния ухудшения памяти внимания и других интеллектуальных функций являющиесяследствием процессов старения не связанные со специфическими психическими или неврологическими заболеваниями и не выходящие за рамки показателей нормы дляданного возрастного периода при выполнении тестовых заданий. В 4 исследованиях изучалась эффективность Н при состояниях в целом соответствующих даннымкритериям. Оценка состояния проводилась с помощью батареи психометрических тестов и коротких клинических шкал. Результаты этих исследований однозначноуказывают на преимущество Н по сравнению с плацебо при лечении данной формы психической патологии. В исследовании J. Poitrenaud и соавт. по всем тестамвыявлена тенденция к более высоким показателям при лечении Н по сравнению с плацебо. При использовании факторного анализа обнаружены достоверныеразличиямежду Н и плацебо по 2 факторам – “вербальная память” (р < 0 03) и “концентрация внимания” (р < 0 04). L. Israel и соавт. провели сравнительное изучение Н всредней (2 4 г в сутки) и высокой (4 8 г в сутки) дозе и плацебо назначаемых в комбинации со специальной программой направленной на тренировку памяти. Авторысделали 2 вывода. Во-первых Н в высоких дозах был наиболее эффективным: очень хороший результат наблюдался у 42 5% больных лечившихся высокими дозами Н у11% больных лечившихся средними дозами и лишь у 2% больных получавших плацебо. Во-вторых наилучший результат был получен у тех пациентов у которыхзанятия тренировки памяти проводили после приема высоких доз Н. Таким образом Н в высоких дозах улучшал память и способность к обучению у пожилых больных. Вдругих исследованиях Н оказался в 2 – 4 раза эффективнее плацебо при оценке по разным тестам.
Таким образом была доказана эффективность Н при нарушениях интеллектуально-мнестических функций обусловленных процессами старения иопределена его терапевтическая доза (3 – 6 г в сутки). Вместе с тем исследования Н при этой форме патологии немногочисленны что возможно связанос методологическими трудностями их проведения – неразработанностью диагностических критериев и отсутствием общепринятых подходов к оценкекогнитивных нарушений.
2. Деменции позднего возраста
Данные об эффективности Н при деменциях более противоречивы особенно в исследованиях проведенных в 70 – 80-е годы. В последние годы выявлены преимущества Н по сравнению с плацебо по целому ряду тестов как придеменции альцгеймеровского типа так и при сосудистой деменции и большинство авторов приходят к следующему выводу: хотя Н не может препятствовать развитиюдеменции он способен замедлять процесс прогрессирования болезни. В длительном (12 мес) исследовании В. Croisile и соавт. ухудшение состояния в группебольных лечившихся Н было достоверно меньше по сравнению с плацебо. Так в группе больных получавших плацебо достоверное ухудшение наблюдали по 9 тестамиз 14 а в группе больных получавших Н – лишь по 1 тесту причем показатели памяти на текущие события даже улучшились. Особенно отчетливые различия между Ни плацебо наблюдали в отношении памяти на текущие события и теста на воспроизведение набора картин (p < 0 001). Аналогичный результат получен М.Tropper. Эффект Н регистрировался после 3 мес лечения и достигал максимума после 6 мес лечения. Более высокие дозы оказались эффективнее. Улучшениепоказателей психометрических тестов после 6 мес лечения Н отмечено и в других исследованиях. Результаты использования относительно коротких курсов Н (3 мес)и меньших его доз (2 4 г в сутки) оказались противоречивыми: в одном исследовании обнаружена тенденция к улучшению выполнения психометрическихтестов в другом – не найдено значимых изменений в состоянии больных. В 2 исследованиях эффективность Н изучали в группах больных с деменциями какатрофической так и сосудистой природы. Не найдено различий эффективности Н в группах больных с болезнью Альцгеймера и мультиинфарктной деменцией.
Таким образом результаты исследований последних 10 лет достаточно убедительно показывают положительный эффект Н при лечении начальных стадийпоздних деменций в том числе и атрофической природы. Негативные результаты некоторых исследований проведенных в 70-е – первой половине 80-х годов в рядеслучаев могут объясняться заниженной дозой Н малой длительностью исследования недостаточно полной оценкой интеллектуально-мнестических нарушений и ихдинамики в процессе терапии. В настоящее время установлено что эффективная доза Н при данной форме патологии не меньше 4 8 – 6 г в сутки а в некоторыхслучаях выше а длительность использования – не менее 6 – 12 мес.
Эффективность в комплексной терапии функциональныхзаболеваний позднего возраста
Центральное место в этой группе заболеваний в старостизанимают депрессии. Хотя во многих публикациях отмечается положительное действие Н на настроение и другие проявления поздних депрессий однакоисследования специально посвященные изучению этого вопроса единичны. Т. Tashev и соавт. провели изучение эффективности Н у больных с инволюционнойдепрессией. Н в дозе 2 4 г в сутки назначался 40 больным лечившимся обычными антидепрессантами. Контрольную группу составили 34 больных получавшихизолированную терапию антидепрессантами. Количество респондеров в 1-й группе больных было достоверно выше чем во 2-й (52 5% и 29 4% соответственно p <0 05). А. Borromei и соавт. изучили эффективность комбинированной терапии вилоксазином и Н при лечении инволюционных депрессий. В течение 3 мес 33больных получали высокие дозы препаратов (вилоксазин 200 мг в сутки Н 9 г в сутки) а затем – поддерживающие (100 мг в сутки и 3 г в сутки соответственно).У 75% больных было достигнуто значительное улучшение у 50% – стойкая ремиссия. Поскольку отсутствовала группа сравнения трудно разграничить эффектыантидепрессанта и Н. Однако представляют интерес данные о возможности применения сверхвысоких доз Н в комплексной терапии затяжных депрессий позднеговозраста.
Эффективность при лечении и профилактике осложнений психофармакотерапии в старости
Лечение и предупреждение осложнений психофармакотерапии чрезвычайно важная для геронтопсихиатрии область применения Н. Как показалоклинико-эпидемиологическое исследование по мере увеличения возраста больных достоверно возрастает частота осложнений психофармакотерапии их тяжесть количество осложнений развившихся в процессе одного курса терапии и количество курсов терапии в которых наблюдаются лекарственные осложнения.Иными словами у больных достигших старческого возраста осложнения психотропных препаратов развиваются чаще они тяжелее возникают как правило неизолированно а в комплексе друг с другом. Вместе с тем исследования посвященные изучению использования Н при лечении осложнений психофармакотерапиив старости практически отсутствуют. Ряд клинических наблюдений указывает на его эффективность при экстрапирамидных осложнениях нейролептической терапии втом числе и поздней дискинезии. Интересны данные об эффективности Н при лечении некоторых осложнений со стороны психической сферы (спутанность тревога бессонница головокружение и др.) развивающихся при химиотерапии туберкулеза и онкологических заболеваний.
Результаты упоминавшегося клинико-эпидемиологического исследования проведенного в отделении геронтопсихиатрии подтверждают профилактическийэффект ноотропила в отношении осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте. Был проведен ретроспективный анализ частоты развития осложненийпсихотропных препаратов в двух группах больных – 1-я группа получала психотропные препараты в сочетании с Н 2-я – без Н. Следует подчеркнуть что Нв соответствии с показаниями как правило назначался больным либо с наличием в клинической картине психоорганических расстройств либо с предрасположенностьюпо данным анамнеза к развитию осложнений. Другими словами больные получавшие Н могут рассматриваться как группа риска в отношении возможного развитияосложнений. Средняя доза Н во всех возрастных группах составила около 1 5 г в сутки. Частота развития осложнений в группе больных старческого возраста получавших комбинированную терапию психотропными препаратами и Н была достоверно ниже по сравнению с больными не получавшими Н. В группе больныхстарше 70 лет обнаружена аналогичная тенденция. Таким образом Н был максимально выражен в группе больных старческого возраста что возможно объясняется особенностями его механизма действия.
Заключение
Клинические исследования последних лет убедительно показалиэффективность Н при нарушениях памяти связанных с процессами старения и цереброваскулярной недостаточностью а также его положительный эффект придеменциях позднего возраста. Были уточнены терапевтические дозы и сроки применения Н. Вместе с тем многие вопросы его применения в старости остаютсянеизученными. Нет данных о клинических предикторах эффективности Н как при органических так и функциональных расстройствах. Нельзя считать окончательнорешенным вопрос об эффективности Н при поздних депрессиях поскольку работы в этой области единичны а многие важные клинические аспекты (сравнительнаяэффективность при разных типах депрессий в том числе вторичных в разные периоды позднего возраста и др.) практически не рассматривались. Наконец совершенно не изучены вопросы использования Н при лечении побочных явлений и осложнений психофармакотерапии включая даже такие важные аспекты какпоказания к его назначению при разных типах осложнений и диапазон терапевтических доз. Все эти вопросы требуют дальнейшего изучения.