БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
РЕФЕРАТ
На тему:
«Геморрагические диатезы»
МИНСК, 2008
Геморрагические диатезы (ГД) – это гетерогенная группа заболеваний, сопровождающихся кровоточивостью.
Гемостаз – совокупность механизмов, обеспечивающих целостность сосудистого русла и реологию крови. Это механизм борьбы с кровоточивостью.
1. Временный гемостаз:
сосудистый;
тромбоцитарный (его достаточно на уровне микроциркуляторного русла);
коагуляционный.
2. Постоянный гемостаз:
ретракция сгустка;
реканализация сосуда.
Основные группы ГД:
обусловленные поражением сосудистой стенки [геморрагический васкулит];
обусловленные нарушением тромбоцитарного звена [тромбоцитопеническая пурпура];
обусловленные нарушением свертываемости крови [коагулопатии].
1. ГД, обусловленные поражением сосудистой стенки
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) – это васкулит с IgA-депозитами, поражающими мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы). Характерно вовлечение кожи, кишечника, клубочков почек и суставов.
Эпидемиология:
ГВ занимает 1 место среди СВ;
чаще болеют люди молодого возраста (до 20 лет) и дети;
М : Ж = 1 : 1.
Этиология:
лекарственная аллергия;
применение сывороток и вакцин;
укусы насекомых;
холодовая аллергия;
пищевая идиосинкразия (молоко, яйца, земляника).
N.B.: Инфекция – разрешающий, а не причинный фактор.
Патогенез:
основной механизм – образование ЦИК (чаще с IgA), отложение их в микрососудах кожи и внутренних органов;
наиболее тяжелые морфологические изменения – в артериолах, капиллярах, венулах; это сопровождается деструктивными и деструктивно-продуктивными микроваскулитами с множественными микротромбозами;
с увеличением проницаемости сосудистой стенки из сосудов выходят плазменные белки и эритроциты.
Клиника:
начало острое, чаще внезапное, хотя может быть и постепенным;
поражение кожи:
кожные геморрагии – ведущий клинический синдром (присутствует у всех больных);
геморрагические пятна размерами 2-3 мм, легко определяются визуально и пальпацией;
появление пятен сопровождается зудом;
сыпь имеет наклонность к слиянию, симметрична, чаще расположена на разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей, на ягодицах, редко – на туловище; слизистые практически не поражаются;
в связи с наклонностью к рецидивам могут быть и старые, и свежие элементы (картина пестрого вида);
сливная пурпура может приводить к образованию геморрагических пузырей, которые затем вскрываются с образованием глубоких эрозий и язв;
поражение суставов:
встречается у 2/3 больных;
от артралгий до артритов;
чаще поражаются коленный и голеностопный суставы с периартикулярным отеком, без костных изменений;
температура – до 38-39°С;
абдоминальный синдром:
более чем у 50% больных;
возникает в связи с отеком и геморрагиями в стенку кишки, брыжейку, брюшину;
чаще поражаются начальный и конечный отделы тонкой кишки, реже – геморрагические и язвенно-некротические изменения в толстой кишке; бывают поражения в желудке и пищеводе;
клинически: боль в животе по типу кишечной колики, локализующаяся в мезогастрии, схваткообразная, от суток до 10 суток, бывают тошнота и рвота (до кровавой);
может быть кишечное кровотечение с типичным дегтеобразным стулом;
осложнения: инвагинации, кишечная непроходимость, перфорация с развитием перитонита;
поражение почек:
гломерулонефрит обычно присоединяется в первые 4-6 недель;
ведущий симптом – микрогематурия с умеренной протеинурией, рецидивы макрогематурии;
гломерулонефрит может прогрессировать; в 30% исход ГВ в ХПН, при этом АГ – не часто;
легочный синдром:
капиллярит межальвеолярных перегородок с кровоизлияниями в альвеолы;
клинически: кашель со скудным количеством мокроты + кровохарканье; одышка; несоответствие скудной аускультативной картины степени рентгенологических изменений (множественные инфильтраты в средних и нижних отделах);
могут быть случаи геморрагического плеврита;
сердце: геморрагический перикардит, кровоизлияния в эндокард, при некрозе – изменения на ЭКГ как при инфаркте миокарда;
ЦНС: поражение до 8%; приступообразные головные боли, головокружения, плаксивость, раздражительность, при отеке оболочек – менингеальные симптомы, могут быть эпилептиформные припадки.
Течение:
молниеносная форма – смерть через несколько дней от инсульта или кишечного кровотечения;
острая форма – от нескольких недель до нескольких месяцев; исход – выздоровление или рецидивирующее течение;
рецидивирующее течение – рецидивы с различной частотой; могут быть через несколько месяцев, затем после продолжительной остановки (до года и более) – следующее обострение и т. д.
Диагностика:
лабораторные данные – неспецифичны;
при абдоминальной форме повышена СОЭ, умеренный лейкоцитоз, сдвиг влево;
особенно повышена СОЭ при гломерулонефрите;
нередко эозинофилия до 10-15%;
количество тромбоцитов – в норме;
длительность кровотечения – в норме;
время свертывания – в норме;
в острый период может быть диспротеинемия (↑ IgA);
может иметь значение биопсия кожи, почек.
Лечение:
постельный режим;
ограничение приема экстрактивной, соленой, острой пищи;
основной метод лечения – гепаринотерапия:
300 ед/кг/сут через 4-6 часов (т.е. эту дозу распределить поровну на несколько приемов);
под контролем тромбинового времени или (если нет возможности определить ТВ) ориентироваться на время свертывания (менее чувствительный показатель): добиваемся удлинения их в 2 раза;
при недостаточном антикоагулянтом эффекте гепарина:
для восполнения антитромбина III – СЗП по 300-400 мл;
стимуляция фибринолиза: в/в капельно никотиновая кислота;
в качестве дезагреганта – трентал;
для уменьшения воспалительного компонента – НПВП;
возможны короткие курсы ГКС-терапии;
при БПГН – пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут в/в в течение 3 дней;
возможно проведение плазмафереза при высоком уровне ЦИК;
при длительном упорном течении – иммунодепрессанты;
не показана ε-аминокапроновая кислота (она является ингибитором фибринолиза).
2. ГД, обусловленные нарушением тромбоцитарного звена
при тромбоцитопении от 150 и менее;
количество тромбоцитов в норме 140-450 тыс. в 1 мкл;
минимальный уровень – критическая цифра Франка – 30Ч109/л;
длительность кровотечения 1-3 минуты (образуется белый тромб);
адгезия тромбоцитов 30-40%;
агрегация тромбоцитов 16-20 секунд;
резистентность капилляров (петехии) ≤ 5.
Этиология и патогенез:
До конца не известны. На поверхности тромбоцитов фиксируются IgG, которые направлены против АГ собственных тромбоцитов. Из-за этого усиливается фагоцитоз и повышается разрушение тромбоцитов макрофагами селезенки и печению Продолжительность жизни тромбоцитов резко укорачивается (до нескольких часов при норме 7-10 дней). В КМ повышается количество мегакариоцитов, при этом тромбоциты вокруг отсутствуют из-за повышенной элиминации и поступления в кровь.
Клиника:
встречается чаще у молодых и среднего возраста женщин;
начало может быть острым и постепенным;
основной симптом – кровоточивость петехиально-пятнистого типа в виде кожных геморрагий и кровотечений из слизистых оболочек;
выраженность геморрагий коррелирует со степенью снижения числа тромбоцитов;
если число тромбоцитов ниже 60, возможно появление геморрагий, они возникают при небольших травмах или спонтанно, локализуются чаще на передней поверхности туловища и на конечностях, в местах инъекций – крупные кровоизлияния;
есть старые и новые геморрагии (цветение);
появляются положительные симптомы жгута и щипка;
кровоточивость слизистых оболочек: носовые, десневые, желудочно-кишечные, почечные кровотечения, кровохарканье; кровотечения сразу после экстракции зубов; у женщин – маточные кровотечения в виде меноррагий;
могут быть осложнения в виде кровоизлияний в мозг и сетчатку;
тромбоциты иногда могут полностью отсутствовать;
гемостазиограмма: ↑ длительность кровотечения, No время свертывания.
Лечение:
преднизолон или метилпреднизолон в начальной дозе 1 мг/кг/сут;
при недостаточном эффекте доза увеличивается в 2-3 раза на 5-7 дней;
можно провести пульс-терапию метилпреднизолоном;
продолжительность гормональной терапии – от 1-4 месяцев до полугода;
геморрагии купируются в первые дни лечения, а тромбоциты увеличиваются постепенно;
при неэффективности ГКС – спленэктомия (решаем вопрос уже после полугода);
если и это неэффективно – химиотерапия (винкристин, азатиоприн, циклофосфамид), обычно они сочетаются с преднизолоном;
по показаниям: в/в большие дозы человеческого иммуноглобулина (сандоглобулин 0,25 г/кг), далее поддерживающая доза 0,5 мг/кг каждые 15 дней); Ig закрывает рецепторы макрофагов и те перестают поглощать тромбоциты;
плазмаферез для удаления антител;
курсы лечения дициноном (этамзилатом);
трансфузии концентрата тромбоцитов – только по жизненным показаниям;
диспансерное наблюдение у гематолога.
3. ГД, обусловленные нарушением свертываемости крови (коагулопатии)
Свертывание крови – многоэтапный каскадный процесс, в котором неактивные факторы превращаются в активированные.
Система свертывания крови – это система вторичного гемостаза. Она отвечает за формирование красного тромба, в основе которого лежит фибрин.
Коагуляционные нарушения бывают наследственные (генетически обусловленные,) и приобретенные (вторичные). До 97% всех наследственных коагулопатий составляют гемофилии. Гемофилия – это групповое понятие, т.к. вовлечены 3 фактора свертывания.
Структура гемофилий:
гемофилия А (дефицит VIII фактора) – 85-90%;
гемофилия В / болезнь Кристмаса (дефицит IX фактора) – 6-13%;
гемофилия C / болезнь Розенталя (дефицит XI фактора) – 0,3-0,5%.
Гемофилия А – наиболее часто встречающаяся коагулопатия с дефицитом коагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина).
| Фактор VIII | = | VIIIк | [VIII : C] | + | VIII : ФВ | + | VIII : АГ |
| коагулянтная часть | фактор Виллебранда | (основной АГ комплекса) | |||||
Молекулярная масса фактора VIII = 1,5 млн.
VIII:C – прокоагулянт с антигемофильной активностью (взаимодействует с IX фактором).
VIII:ФВ – крупномолекулярный компонент, взаимодействующий с тромбоцитами. Контролирует адгезивные свойства и длительность кровотечения (точка взаимодействия первичного и вторичного гемостаза), регулирует активность коагулянтной части.
VIII:АГ – тесно связан с ФВ.
Период полувыведения из кровеносного русла VIIIк (синтезируется в печени) составляет несколько часов.
Тот же показатель у VIII:ФВ и VIII:АГ (синтезируются в эндотелиальных клетках) – более суток.
Гемофилии А и В – наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, в связи с чем болеют преимущественно мужчины. Женщина, наследуя Х-хромосому от отца-гемофилика и здоровую Х-хромосому от матери, является кондуктором гемофилии. Такие женщины, как правило, кровоточивостью не страдают, хотя уровень VIII или IX фактора у них снижен.
Гемофилия С наследуется аутосомно, болеют и мужчины, и женщины.
Степень тяжести гемофилии А определяется степенью дефицита VIIIк фактора:
тяжелая форма – уровень фактора менее 2%;
среднетяжелая – 2-5%;
легкая – 5% и более от нормального;
в норме – 60-120%.
Клиника:
заболевание начинается в детском возрасте;
первые симптомы – кровоточивость при мелких травмах слизистых оболочек;
в легких формах может проявляться в юношеском возрасте;
течение гемофилии – это периоды повышенной кровоточивости и относительного благополучия;
одно из характерных проявлений – гемартрозы крупных суставов конечностей при незначительных травмах: появляются сильнейшие боли, кожа гиперемирована, напряжена, горячая на ощупь, ухудшение общего самочувствия, повышение температуры, ускорена СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз;
при рецидивировании острых гемартрозов развиваются хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы с деформацией (разновидность вторичного остеоартроза), что может заканчиваться ограничением подвижности; к остеоартрозу может также приводить гипотрофия мышц, окружающих сустав;
тип кровоточивости – гематомный, мелких синяков и петехий нет;
в случае сдавления гематомой нервных стволов конечностей, сухожилий, мышц может развиться нарушение подвижности;
травма глаза с ретробульбарной гематомой может привести к потере зрения;
может быть тяжелая ретроперитонеальная гематома;
бывают кровоизлияния в головной и спинной мозг;
в 30% – упорные почечные кровотечения;
желудочно-кишечные кровотечения и язвообразование;
кровотечения после травм и операций, возникающие через 1-5 часов (зависит от степени дефицита фактора), т.е. отсроченные.
Лабораторные показатели:
в период ремиссии – No;
при обширных гематомах и кровотечениях – постгеморрагическая анемия различной степени тяжести;
тромбоциты – в норме;
длительность кровотечения – в норме;
ретракция кровяного сгустка не нарушена (учитывается от момента свертывания);
удлинение времени свертывания (в пробирке), в норме – 5-7 минут;
удлинение АЧТВ (наиболее важный показатель для гемофилии, связан с VIII, IX и XI факторами), в норме – 35-40 сек;
протромбиновое время (характеризует процесс свертывания при запуске его по внешнему механизму) – в норме;
тромбиновое время (характеризует состояние конечного этапа процесса свертывания) – в норме (14-16 сек).
Лечение:
Первоочередная задача – заместительная терапия гемопрепаратами. К сожалению, могут быть осложнения:
перенос инфекции (ВИЧ, гепатит В, С);
пирогенные и аллергические реакции;
(!) образование ингибитора к необходимому фактору свертывания;
перенос невирусных патогенов (т.н. прионов – трансмиссионные спонгиформные энцефалопатии: болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), ее новый вариант (NVCJD), бычий спонгиформный энцефалит (БСЭ)).
Осложнения, связанные с лечением гемофилии
| Осложнение | I поколение: криопреципитат и СЗП | II поколение: концентраты низкой и средней степени чистоты | III поколение: плазматические факторы высокой степени чистоты, рекомбинантные факторы |
| Перенос вирусов Объемная перегрузка Аллергические реакции Образование ингибитора Гемолиз Тромбоз Иммунная агрессия | +++ ++ +++ +++ + – ++ | ++ – ++ +++ ++ +++ ++ | + – + +++ – + + |
Фактор VIII: есть рекомбинантный и моноклональный очищенный, растворы не содержат ВИЧ и гепатита. Нет рекомбинантного IX фактора, но есть моноклональный очищенный.
Необходимые дозы факторов при кровотечениях у гемофиликов
| Клиническая активность | VIII | IX |
| Легкие кровоизлияния в суставы или мягкие ткани | 20 ед/кг 1 раз в сутки | 40 ед/кг 1 раз в сутки |
| Тяжелые кровоизлияния в суставы или мягкие ткани | 40 ед/кг 1 раз, затем по 20 ед каждые 12 ч | 80 ед/кг 1 раз, затем по 40 ед каждые 12 ч |
| “Compartment”-синдром | 40 ед/кг 1 раз, затем по 20 ед каждые 12 ч до разрешения | 80 ед/кг 1 раз, затем по 40 ед каждые 12 ч до разрешения |
| Рваная рана со швами | 20 ед/кг 1 раз при наложении швов, затем через день до снятия швов | 40 ед/кг 1 раз при наложении швов, затем через день до снятия швов |
| Чистка и пломбирование зубов | 20 ед/кг 1 раз в день и т.д. | 40 ед/кг 1 раз в день и т.д. |
| Период полураспада | 12 часов | 24 часа |
Новый препарат – десмопрессин: 0,4 мкг/кг увеличивает концентрацию VIII фактора на 300-400% через 300 мин.
Ингибитор VIII фактора – образование нейтрализующих IgG к VIII фактору – на фоне лечения примерно у 15% больных с тяжелой гемофилией А и у 4% – с гемофилией В. Уровень ингибитора определяется по уровню VIII фактора, оставшегося в нормальной плазме после 2 часов инкубации с плазмой больного, и измеряется в единицах Бетезды (ЕБ). Низкий титр ингибитора – 10 ЕБ (может быть преодолен повышением количества вводимого фактора). Если более 40 (высокий) – существуют различные протоколы лечения (эффективность достижения гемостаза до 95%).
Препарат протромбинового комплекса (ППСБ).
Активированный протромбиновый комплекс (АППСБ).
2 препарата: аутоплекс и фейба (активация по внешнему пути).
Болезнь Рандю-Ослера – наследственная геморрагическая телеангиэктазия. Характеризуется очаговым истончением сосудистой стенки из-за недоразвития субэндотелиального слоя и малого содержания в нем коллагена.
Кровоточивость при легкой ранимости. Наследуется аутосомно-доминантно.
ЛИТЕРАТУРА
Копылов А.П. Особенности внутренних болезней Мн: ВШ, 2007, 365с
Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005
Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.
Симаков К.П. Профилактика и лечение диатезов, Мн: Светач, 2007г.