Выполнила Евсеева Е.А., 531»В»
Многие медицинские вопросы лечения эпилепсии не имеют однозначного ответа. Прежде всего это касается назначения противоэпилептических средств, т. е. определения, коголечить. По мнению В.А.Карлова, принятие решения о начале лечения и, как следствие, о длительном приеме противоэпилептических средств — трудная задача. Здесь возможны две ошибки: 1) нельзя оставлять больного с приcтупами без «защиты» антиконвульсантами, поскольку это приведет к прогрессированию эпилептического процесса; 2) необоснованное назначение этих препаратов вызывает опасные побочные действия. В обоих случаях может наступить ухудшение качества жизни и нарушение основного деонтологического принципа лечения — «не навреди».
Бытует мнение, что антиэпилептические препараты следует назначать только после установления точного диагноза эпилепсии, а профилактическое ее лечение является абсурдным. Первая часть этого утверждения, несомненно, правильная, однако в ряде случаев начало лечения может быть запоздалым. Это объясняется трудностьюраннейдиагностикиэпилепсии, которая, с одной стороны, может первоначально проявляться в виде разнообразных и, казалось бы, «безобидных» пароксизмов, не укладывающихся ни в какие классификационные схемы, с другой — даже типичные генерализованные тонико-клонические припадки нередко являются следствием преходящих экзогенных вредностей или текущего церебрального процесса, требующего особого подхода к лечению. Примером тому могут быть трудности дифференциальной диагностики у детей припадков с вегетативно-висцеральными проявлениями и соматической патологии, абсансов и липотимий, ночных припадков с нарушением психических функций и ночных страхов, ночных кошмаров. В подобных случаях диагностика эпилепсии проводится в два этапа. Первоначально речь идет об установлении природы припадков, т.е. вычленении из большого числа разнообразных приступов тех пароксизмальных состояний, которые имеют церебральное происхождение. Второй этап — дифференциальная диагностика припадков и обоснование эпилепсии как болезни, имеющей свои характерные особенности.
Вторичная профилактика эпилепсии широко применяется в практической медицине. Она состоит в назначении антиконвульсантов при фебрильных судорогах (по современной терминологии: фебрильных припадках) большой продолжительности (свыше 10 мин) и частой повторяемости и при других признаках развития эпилепсии — органическая церебральная симптоматика, эпилептические либо другие изменения на ЭЭГ, особенно височной локализации, наследственная отягощенность по эпилепсии. Угроза развития эпилепсии может возникнуть при некоторых других пароксизмальных состояниях у детей, особенно раннего возраста: атипично протекающие обмороки и ночные страхи, продолжительные респираторные аффективные припадки при наличии указанных выше и других угрожающих по эпилепсии состояний. В этих случаях показано назначение антиконвульсантов.
Следует учитывать, что не имеют отношения к эпилепсии такие пароксизмальные состояния у детей, как беттолепсия, кивательный спазм, доброкачественные пароксизмальные головокружения, большинство гипнических припадков и других феноменов во сне — вздрагивания при засыпании, единичные миоклонии во сне, сомнамбулизм, бруксизм, сноговорение и т.д.
В связи с новой трактовкой термина «эпилептическая энцефалопатия» была установлена возможность длительного бессудорожного эпилептического состояния. Примером тому является приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау—Клеффнера), когда при эпилептиформных изменениях на ЭЭГ происходит прогрессирующее нарушение речи, что требует назначения антиконвульсантов еще до возникновения припадков. Такая тактика, по-видимому, правильная, но возникает опасение, что лечение начнут проводить только по данным энцефалографического исследования, как порой случается во врачебной практике. В одной из своих работ Владимир Алексеевич Карлов приводит известный афоризм: «Лечить надо больного, а не электроэнцефалограмму». К сожалению, в некоторых публикациях прослеживается обратный подход, который может быстро применяться в практике, — ведь легче записать ЭЭГ, чем клинически обследовать больного.
Эпилепсия - заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения припадков) терапии. Эта терапия имеет принципиальное значение для здоровья больного, качества жизни; ее эффект в большинстве случаев очевиден (Е.И. Гусев и соавт., 1997; J.Cramer, 1994; O.Devinsky, 1996). Среди пациентов имеется значительное число детей и пожилых людей, что делает крайневажнымприменениепрепаратовснебольшимколичествомпобочныхявлений, отсутствиемтоксическоговлияниянадругиеорганыиминимальнымвзаимодействием с другими препаратами. Практически все противоэпилептические средства оказывают тормозящее воздействие на активность мозга: одни - посредством снижения возбуждения в коре, другие - путем усиления процессов ингибирования в мозге. Данные свойства противоэпилептических препаратов чрезвычайно "деликатны". В детском возрасте с его уникальными интеллектуальными и социальными особенностями необходимо учитывать эти особенности действия антиэпилептических средств. Идеальный препарат должен лишь подавлять избыточное возбуждение в мозге, не оказывая при этом влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения в коре. Однако, в настоящее время такая "волшебная пуля" отсутствует. Фармакотерапия эпилепсии представляет собой некий компромисс между противоэпилептической защитой и угнетением общей активности мозга. Процесс лечения требует знаний свойств конкретного препарата и особенностей его действия в определенный возрастной период. (P.Wolf, 1997).
Цельюлеченияэпилепсии является предотвращение развития приступов применением антиэпилептических препаратов (АЭП) с обеспечением постоянной адекватной их концентрации в крови (E.Perucca, 1995; S. Shorvon и соавт., 1996; S. Ried, 1998; P. Wolf, 1994), нормальный ход процессов мышления (или нормального развития интеллекта у ребенка) и без отрицательных системных эффектов (Т.Р. Харрисон,1997) Если данной цели достичь не удается, необходимой задачей является снижение частоты приступов и/или тяжести клинических проявлений до возможного минимума. (P. Wolf, 1997).
Терминология
Существующая до сих пор нечеткость терминологии приводит иногда к такого рода представлениям, что, воздействуя на припадок, мы тем самым будто бы не оказываем влияния на болезнь. Клинические же наблюдения и лабораторное изучение больных давно опровергли такую точку зрения. О том, что снимая припадок, мы воздействуем и на саму болезнь, писали еще А.М. Раппопорт и Д.Д.Федотов (1959). Многолетние исследования уже давно доказали, что индивидуализированное и правильно организованное лечение меняет течение болезненного процесса и часто приводит к стойким терапевтическим ремиссиям с полным прекращением приступов и улучшением общего и психического состояния больных.
Таким образом, есть все основания считать термин «противоэпилептические» средстванаиболееправильным.
Немного истории
До появления современных антиэпилептических препаратов ремиссии эпилепсии отмечались лишь в 30%, что соответствует частоте спонтанных ремиссий при эпилепсии, которая составляет 35-57% (А.Б. Гехт, 2001).
Однако, еще в эру брома в 1898 г. В.М. Бехтерев предложил микстуру, включающую бромиды, наперстянку, горицвет и кодеин. Это была первая или одна из первых попыток создать лекарство от эпилепсии. Микстура Бехтерева в соответствии с существовавшими тогда представлениями о патогенезе эпилепсии содержала средства, снижающие активность коры большого мозга (бромид натрия) и регулирующие вазомоторные реакции, а также препарат, "облегчающий тоску и ослабляющий раздражительность" (кодеин). В.М. Бехтерев писал: "За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении".
Синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, которые были обнаружены при назначении препарата в качестве снотворного средства больным эпилепсией (Hauptmann, 1912). Фенобарбитал получил распространение во все мире вследствие достаточной эффективности и дешевизны. В то же время в развитых странах его применение значительно ограничено из-за выраженных побочных эффектов.
Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие дифенина (фенитоина), который был синтезирован в 1908 гHeirich Biltz., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства в 1938г. (Merrit, Putnam, 1938). Открытие дифенина имело принципиальное значение, поскольку оно показало, что наличие седативного и снотворного действия не является необходимым признаком для проявления веществом противоэпилептических свойств.
Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства явились производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион был описан в 1944 году (Richards, Everett, 1944) и оказался эффективным для лечения малых эпилептических приступов. В 50-е годы для лечения "Petit mal" были предложены производные сукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). В это же время в клиническую практику были внедрены фенацемид, ацетазоламид, примидон.
В 60-70 годы для лечения эпилепсии были предложены препараты бензодиазепинового ряда (клоназепам, диазепам). Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена (карбамазепин) и вальпроевой кислоты, противоэпилептическое действие которой известно с 1963 г. по экспериментальным исследованиям Meunier на животных.
За последние годы были изобретены новейшие антиконвульсанты - габапентин, ламотриджин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатрин и зонисамид. Последние три препарата практически еще малодоступны и не зарегистрированы во многих странах мира, в том числе в России.
ПРИНЦИПЫ
К общим принципам медикаментозной терапии эпилепсии у детей относятся следующие:
• лечение начинают только послеточноустановленногодиагноза;
• выбор препарата зависитотформыэпилепсии, а не от характера приступов;
• лечение назначают с монотерапии. Политерапия оправдана только в случае фармакорезистентных форм эпилепсии и не более 3-х АЭП одновременно и возможна только при абсолютной неэффективности монотерапии (после последовательных попыток применения нескольких препаратов в режиме монотерапии). ;
• при резистентности припадков к максимальной терапевтической дозе одного препарата его заменяют или добавляют второй в соответствии с доминирующим типом приступов.
К критериям резистентности относят неэффективность терапии базовыми АЭП в возрастных дозировках (при снижении числа приступов менее чем на 50%) и отсутствие контроля над приступами при использовании двух базовых АЭП в виде монотерапии или в комбинации с одним из новых АЭП.
Резистентность эпилепсии могут обусловливать наличие прогрессирующего заболевания нервной системы, выраженный структурный дефект мозга, метаболические нарушения, а также неадекватная терапия, то есть неправильно подобранная доза, нарушение режима приема АЭП (псевдорезистентность). При тяжелых формах эпилепсии применение минимальных и средних дозировок, как правило, неэффективно. Начиная лечение эпилепсии, необходимо полностью отработать дозировку базового препарата, и только после этого делать выводы о его неэффективности, переходить к второй линии терапии.
Причины неэффективности противоэпилептической терапии можно представить следующим образом:
1. неправильно установленный диагноз эпилепсии
2. прогрессирование заболевания или грубого структурного дефекта головного мозга
3. неадекватный выбор препарата
4. неадекватная доза препарата
5. невыполнение условий лечения (К.Ю. Мухин,1997)
К резистентным эпилептическим синдромам у детей относят:
• синдром Веста;
• синдром Леннокса-Гасто;
• тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества;
• эпилепсию с миоклоническими астатическими приступами;
• юношескую абсанс-эпилепсию (в 40% случаев);
• эпилепсию с миоклоническими абсансами;
• симптоматическую парциальную эпилепсию.
В случае установления точного диагноза эпилепсии необходимо решить вопрос, следует ли назначать антиэпилептические препараты (АЭП). Разумеется, в подавляющем большинстве случаев АЭП назначают немедленно, однако при некоторых доброкачественных эпилептических синдромах детского возраста (прежде всего, при роландической эпилепсии) и рефлекторных формах (эпилепсия чтения, первичная фотосенситивная эпилепсия и др.) допускается ведение пациентов без применения АЭП. Подобные случаи должны быть строго аргументированы.
В стандартах Международной противоэпилептической Лиги (ILAE) указывается более обширный список АЭП, имеющий четыре составляющие.
1. Традиционные: карбамазепины (в виде стандартных и пролонгированного действия таблеток, жевательных таблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты ( в виде капсул, таблеток, покрытых оболочкой, делимых таблеток, пролонгированного действия таблеток, капель, растворов для питья, растворов для в/в введения); фенитоин (в виде таблеток, капсул и растворов для в/в введения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (в виде суппозоториев). Подчеркивается, что при применении фенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидона необходим мониторинг концентрации препаратов в крови.
2. Недавновведенныевклиническуюпрактику (новые): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам,
3. Экспериментальныепрепараты: лозигамон, ремацемид, стирипентол.
4. Парентеральныепрепаратыдлякупированияэпилептическогостатуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин натрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат
Классификацияантиэпилептическихсредств на основе их химического строения и механизма действия может быть представлена следующим образом (Т.А. Воронина, 1994):
1. Производные гидантоина: фенитоин (дифенин), метоин, дельтоин, этотоин, альбутоин.
2. Производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал (лепинал, лепиналлетен), метидфенобарбитал, диметоксиметилфенобарбитон, гексамидин, бензонал, бензомамил. Комбинированные препараты : диаепил (фенобарбитал ,проциклидин), фали-лепсин, таблетки Серейского (фенобарбитал ,бромизовал ,кофеин ,папаверин), глюферал (фенобарбитал ,кофеин ,кальция глюконат).
3. Производные оксазолиндиона: триметадион (триметин).
4. Производные бензодиазепина: клоназепам (антелепсин , ривотрил), диазепам (фаустан ,седуксен), нитразепам (эуноктин), феназепам.
5. Производные сукцинимида: этосуксимид (суксилеп , пикнолексин , ронтон ) , фенсуксимид ,метсуксимид , пуфемид.
6. Производные иминостильбена : карбамазепин ( финлепсин , тегретол , стазепин ) ,окскарбазепин ( трилептал ).
7. Производные вальпроевой кислоты: ее натриевая соль ( ацедипрол, депакин, конвулекс, апилепсин), и ее кальциевая соль (конвусольфин).
8. Производные сульфонамида: сультиам ( осполот ) , диакарб (зонисамид).
9. Кортикотропин и глюкокортикоиды.
10. Агонисты ГАМК: баклофен ( лиоресал ), вигабатрин, тиагабин, габапентин.
11. Антагонисты возбуждающих аминокислот: ламотриджин (ламиктал), тизанидин (сирдалуд).
12. Разные противосудорожные препараты: хлоракон (бекламид), метиндион, хлоралгидрат, мидокалм, фелбамат, топирамат, ремацемид.
Общиепринципыподборапрепаратов
Следует признать, что несмотря на большой выбор современных АЭП лечение эпилепсии у детей невозможно без применения вальпроевой кислоты, в частности вальпроата натрия (депакина). Этот препарат, как ластик, может «стирать» приступы широкого спектра при различных формах эпилепсии. Его эффективность у детей наиболее высока, назначение данного препарата никогда не будет ошибочным, потому что не существует форм эпилепсии, при которых он был бы противопоказан. Более того, зачастую только депакин может предотвратить неблагоприятное развитие заболевания, к примеру, присоединение судорожных приступов при абсансных формах эпилепсии. Препарат обладает хорошей переносимостью, побочные эффекты при его приеме встречаются относительно редко и в настоящее время хорошо изучены. Депакин бережно «обращается» с когнитивными функциями, что имеет особенное значение при его применении у детей. Внедрение депакина в детскую практику позволило не только значительно повысить эффективность лечения эпилепсии, но и дать пациентам с эпилепсией возможность обучения, образования, получения профессии, полноценной жизни.
Говоря о современных подходах в лечении эпилепсии, следует более подробно охарактеризовать наиболее широко применяемые новые АЭП, такие как ламотриджин, вигабатрин, габапентин, фелбамат, окскарбазепин, тиагабин и топирамат.
Карбамазепин. Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых Na+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах). У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Побочные эфф.: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, астения; часто - головная боль, парез аккомодации, крапивница, тошнота, рвота; часто - сухость во рту,лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия, отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием АДГ, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями).
Механизм действия ламотриджиназаключается во влиянии на натриевые каналы и блокаде высвобождения глутамата, который является возбуждающим медиатором ЦНС. Показания к применению данного препарата – парциальные и генерализованные тонико-клонические, миоклонические и абсансные приступы. Ламотриджин высокоэффективен в отношении широкого спектра приступов, при всех типах приступов, особенно при резистентных детских формах эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов. Ламотриджин в сочетании с вальпроатом считается золотым стандартом лечения синдрома Леннокса-Гасто.
При приеме ламотриджина может возникать головная боль, при увеличении дозы наблюдаются сонливость, атаксия и диплопия, у 8-10% пациентов отмечается кожная сыпь , в редких случаях развиваются синдром ДВС, печеночная недостаточность. У детей в возрасте от 2 до 12 лет ламотриджин применяют только в качестве дополнительной терапии.
Вигабатрин действует через необратимую ингибицию ГАМК-аминотрансферазы. Его используют в качестве базового препарата при синдроме Веста, при парциальных и вторично генерализованных приступах он выступает препаратом второго ряда. К побочным явлениям можно отнести седативный эффект, головокружение, головную боль, которые наблюдаются в основном при быстром увеличении дозы. Приблизительно 5% пациентов отмечают изменения настроения на фоне приема данного препарата. Аллергические реакции развиваются крайне редко.
Габапентин увеличивает внутриклеточную концентрацию ГАМК за счет воздействия на транспорт лейцина и повышения активности глутаматдекарбоксилазы. Габапентин является резервным препаратом при парциальных и вторично генерализованных приступах, резистентных к остальным АЭП.
Механизм действия фелбамата точно не выяснен, известно, что он предотвращает развитие приступа за счет повышения порога судорожной готовности и влияния на потенциалзависимые натриевые каналы. Фелбамат выступает препаратом резерва при резистентных формах эпилепсии, в особенности при синдроме Леннокса-Гасто. Среди побочных явлений, возникающих при приеме фелбамата, выделяют нарушения со стороны ЦНС (диплопию, бессонницу, головокружение, головную боль, атаксию) и ЖКТ (анорексию, тошноту, рвоту). Возможно развитие апластической анемии и печеночной недостаточности (частота 1 : 4 000 пациентов).
Механизм действия окскарбазепина схож с действием карбамазепина (блокирует натриевые каналы), однако он обладает меньшей токсичностью, чем последний. Его используют в моно- или комбинированной терапии при парциальных и тонико-клонических эпилептических приступах (простых и сложных). К побочным явлениям относят головокружение, атаксию, головную боль, утомляемость, аллергические реакции, гипонатриемию.
Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК, его назначают в качестве дополнительного АЭП, а также в виде монотерапии при парциальных приступах или приступах без вторичной генерализации. Во время приема тиагабина могут наблюдаться головная боль, замедление реакций, утомляемость, эмоциональная лабильность, повышенная возбудимость, тошнота.
Механизм действия топирамата заключается в том, что он угнетает длительную залповую активность нейронов, блокирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, потенцирует активность ГАМК, ингибирует AMPA-рецепторы глутамата, избирательно – изоферменты карбоангидразы. Топирамат, как и ламотриджин, эффективен при всех типах приступов, особенно при резистентных детских формах эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов. Назначается детям в возрасте старше 2 лет в качестве монотерапии или в виде дополнительного АЭП при парциальных эпилептических приступах (простых и сложных), первично и вторично генерализованных, приступах смешанного типа, синдроме Леннокса-Гасто. Побочные эффекты возникают преимущественно в период титрования дозы, носят транзиторный характер и не требуют ни отмены препарата, ни медикаментозной коррекции. К побочным действиям относят головокружение, атаксию, парестезии, сонливость, замедленность реакций, эмоциональную лабильность, повышенную возбудимость, снижение массы тела, казуистически редко может развиваться нефролитиаз.
Одновременное применение более 3 антиконвульсантов в лечении эпилепсии недопустимо (H.Walance и соавт., 1997; P. Wolf, 1994).
Частотаприемапротивоэпилептическогопрепарата обычно определяется периодом полураспада его в плазме, и для большинства антиэпилептических средств (вальпроаты, карбамазепины) составляет 3 раза в день. В целом время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (побочными эффектами и др.). Так, фенобарбитал, обладающий длительным периодом полураспада, наряду с выраженным седативным действием может приниматься однократно в вечерние часы. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный прием данного препарата. Некоторые лекарственные средства, особенно при назначении высоких доз, должны применяться 3 раза в день во избежание побочных эффектов. У детей метаболизм препаратов происходит быстрее, поэтому в педиатрии целесообразны более частый прием препаратов и применение более высоких доз (в расчете на кг веса тела).
РассмотримболееподробнообщиепринципыпереходасодногоПЭПнадругой. При неэффективности одного из ПЭП применяется альтернативнаямонотерапия - постепенный переход на монотерапию другим ПЭП. Существует несколько тактических вариантов подобного перехода (S.Ried, 1998).
Первый из них заключается впостепенномнаращиваниидозывторогопрепаратаприсохранениидозыпервогобезизменений. Когда достигнута желаемая доза второго препарата (и концентрация его в крови достигла желаемого уровня), доза первого препарата постепенно уменьшается. К сожалению, этот вариант может сопровождаться временным увеличением частоты и выраженности побочных эффектов вследствие того, что взаимодействие препаратов может привести к увеличению концентрации одного из них с признаками нежелательных явлений. Следует очень постепенно увеличивать дозу второго препарата до тех пор, пока приступы не прекратятся или, наоборот, пока увеличение частоты побочных явлений не заставит отказаться от применения второго препарата.
Возможен так называемый встречныйвариант, прикоторомпараллельнопостепенноуменьшаетсядозапервогопрепаратаинаращиваетсядозавторого. Этот вариант имеет свои слабые стороны. Концентрация в крови первого препарата может уменьшиться ниже терапевтических значений, а второго - еще не достичь необходимых величин. Это может привести к временному увеличению частоты приступов. Во избежание этого необходимо, чтобы больной тщательно выполнял рекомендации врача по индивидуально подобранному "графику" изменения дозы. Чрезвычайно важенконтрольконцентрациипрепаратов в крови, поскольку у многих антиэпилептических препаратов нет линейной зависимости между дозой препарата и концентрацией.
Следует подчеркнуть, что отмена первого АЭП должна производиться постепенно. Замена барбитуратов и бензодиазепинов должна производиться не быстрее чем в течение 2 - 4 нед и более ввиду наличия выраженного синдрома отмены.
Определение концентрацииАЭП в крови является одним из основных требований Международных стандартов ведения больных эпилепсией. Большое значение в фармакотерапии эпилепсии мониторинг приобрел в связи с тем, что для большинства антиконвульсантов были выявлены значимые корреляции между действием препарата и его уровнем в крови пациентов.
Адекватный уровень содержания препарата должен обеспечивать отсутствие или значительную редукцию приступов. Что касается значений содержания препарата ниже этого уровня, то клинически эффект обычно не выражен. Определение уровня ПЭП в крови показано при появлении признаков интоксикации, отсутствии клинического эффекта при использовании адекватных доз препарата, наличия у пациента состояний, вызывающих нарушение фармакокинетики ПЭП (заболевания печени и почек, беременность, ранний возраст и пр.).